医学药品生命周期cmc管理v2.docx

六、药品生命周期CMC管理 6.1 药品生命周期CMC管理的相关概念 药品生命周期是指从药品的研发开始，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程。CMC是Chemistry, Manufacturing, and Controls的缩写，指药品的化学性质、生产及质量控制。CMC研究是指对药品的化学性质、生产工艺及质量控制进行研究。CMC持续改进研究是指以持续提高产品质量为目的，或在不影响产品质量的前提下变更工艺条件，对已上市产品开展的与药学项目变更相关的CMC研究，研究对象包括药品的规格、处方、工艺、质量标准、原辅料、内包装材料等。CMC活动如同质量体系，贯穿药品生产周期的整个过程。 图6-1药品通用生命周期管理过程 6.2 药品生命周期中进行CMC管理的目的 有效的CMC是基于产品、工艺和/或临床知识以及风险管理的变更管理体系，并评估变更对产品质量、安全、功效的影响，同时结合知识管理，保证整个产品生命周期内知识的连续性。标准的CMC管理，可以统一变更管理，使企业和监管者以更透明、有效的方式管理产品生命周期内的变更，从而更好的促进产品实现、维持控制状态和实现持续改进。图6-1 描述药品通用的生命周期管理过程。 CMC管理是药品生命周期中系统的管理，不仅需要考虑变更事项，同时还需要考虑对产品整体的最优化管理。为此，CMC研究应该遵循质量源于设计的理念和充分利用过程分析控制工具。变更工艺的研究应该结合原辅料的理化性质、剂型、包装材料的特性以及质量保证水平等因素，对处方和工艺进行深入研究，确定产品最优化的工艺。并且在工艺研究的同时，还需要关注处方的优选，确定产品的最优化处方。 CMC管理是为了确保向公众出售的药品将具有类似于被证明是安全有效的质量特征，确保药物的质量符合适当的标准并且是一致的，为了保证你所使用的药物是标签上描述的药物。 6.3药品生命周期CMC管理的关键要素 药物是如何制造 原材料是检测和放行 如何确保产品的一致性和质量 产品质量属性是否被充分地识别 是否开发合适的产品质量的检测方法 产品的有效期 6.4 药品生命周期各个阶段的CMC管理 由于药物的开发是一个长期复杂的工作，其开发工作可分为不同阶段，根据研发工作的特点将其分为以下阶段：研究阶段（临床前研究、Ⅰ期临床研究）、 全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）、上市申请阶段和上市后阶段，一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰，其处方、规格、制备方法等均会有一定的变更，因此不同阶段的CMC研究重点有所不同。 6.4.1 研究阶段 这个阶段一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。这个阶段属于药物研发的初期，也是淘汰率最高的阶段，一般来说这个阶段的淘汰率在85％以上。在进行I期临床研究时患者较少、周期较短，因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性，稳定性和安全性。 化合物的性质，对化合物的性质要有明确的认识，一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构，可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。 剂型、处方和规格，由于这个阶段为药物开发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。 工艺研究，在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质（反应副产物、有机溶剂、重金属等）进行有效地控制。 质量控制，在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平 (安全性方面)。相关要求参照相关的技术指导原则。 稳定性，需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化，因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。 6.4.2 全面开发阶段 这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，属于药物的全面开发阶段，通过对化合物的毒性和疗效的全面研究，对拟开发化合物的开发价值有了充