医学药物晶型略谈.pptx

药物晶型略谈;引言---几个问题;总述;提纲;A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions. 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体是具有格子构造的固体。 对称性和周期性 ;固体分类;固态药物分类 ; 晶体的特征;晶胞及晶系;七个晶系，14个布拉菲点阵，230种空间群;多晶型现象 (Polymorphism)：The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure. (固体物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象) 用于描述固体化学药物物质状态，由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等)组成。当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism)或称同质异晶现象。通常, 难溶性药物易存在多晶型现象。 Polymorphs(多晶型) 1. Solid phase(固相) 2. Same chemical composition(化学成分相同) 3. Differnet molecular arrangements(分子排列不同) ;药物晶型的重要性;公司: Abbott 药名：利托那韦(Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变 化，药品退市，直接经济损失上亿美元;晶型专利的重要性;如何筛选和选择药物新晶型 ;药物晶型筛选中的溶剂设计;如何选择一个最佳的晶型进行开发 ;晶型样品的制备;成核是一个相变过程，即在母液相中形成固相小晶芽，这一相变过程中体系自由能的变化为： ΔG=ΔGv+ΔGs 式中△Gv为新相形成时体自由能的变化，且△Gv＜0, △GS为新相形成时新相 与旧相界面的表面能，且△GS＞0。 ;ΔG=ΔGv+ΔGs 只有当ΔG ＜0时，成核过程才能发生，因此，晶核是否能形成，就在于ΔGv与ΔGs的相对大小。 体系自由能由升高到降低的转变时所对应的晶核半径值rc称为临界半径。 ;一旦晶核形成后，就形成了晶---液界面，在界面上就要进行生长，即组成晶体的原子、离子要按照晶体结构的排列方式堆积起来形成晶体。1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列，然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角可作为晶体生长的台阶源。;决定晶体生长形态的内因 ;决定晶体生长形态的外因;1.涡流：在生长着的晶体周围，溶液中的溶质向晶体粘附，其本身浓度降低以及晶体生长放出热量，使溶液密度减小。由于重力作用，轻溶液上升，远处的重溶液补充进来，从而形成了涡流。涡流使溶液物质供给不均匀，有方向性，同时晶体所处的位置也可能有所不同，如悬浮在溶液中的晶体下部易得溶质的供应，而贴着基底的晶体底部得不到溶质等等，因而生长形态特征不同。 为了消除因重力而产生的涡流，现已在人造地球卫星的失重环境中试验晶体的生长。 ;2.温度：在不同的温度下，同种物质的晶体，其不同晶面的相对生长速度有所改变，影响晶体形态，如方解石(CaCO3)在较高温度下生成的晶体呈扁平状，而在地表水溶液中形成的晶体则往往是细长的。石英和银石矿物晶体亦有类似的情况。 3.杂质：溶液中杂质的存在可以改变晶体上不同面网的表面能，所以其相对生长速度也随之变化而影响晶体形态。例如，在纯净水中结晶的石盐是立方体，而在溶液中有少量硼酸存在时则出现立方体与八面体的聚形(图I-2-11)。 ;4.粘度：溶液的粘度也影响晶体的生长。粘度的加大，将妨碍涌流的产生，溶质的供给只有以扩散的方式来进行，晶体在物质供给十分困难的条件下生成。由于晶体的棱角部分比较容易接受溶质，生长得较快，晶面的中心生长得慢，甚至完全不长，从而形成骸晶。骸晶亦可在快速生长的情况下生成，如图I-2-12所示的石盐的骸晶。还有一些骸晶则是因凝华而生成的，如图I-2-13之雪花。 ;5.结晶速度：结晶速度大，则结晶中心增多，晶体长的细小，且往往长成针状、树枝状。反之，结晶速度小，则晶体长得极大。如岩浆在地下缓慢结