药代动力学医学幻灯片课件.ppt

药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径 药物代谢的部位： 肝: 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 药物代谢后的变化： 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转化为氢化可的松才有生物活性） 代谢 metabolism 生物转化 bio-transformation 药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物——————代谢物————结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活 ②形成活性代谢物 ③产生毒性代谢物。 （一）生物转化方式 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。 （二）药物代谢酶 CYP2D6 家族 亚家族 酶 人体已鉴定出12种CYP酶，其中三种作用最强。 CYP3A4：最常见 CYP2D6：遗传氧化多态性 1、CYP酶系家族成员 P-450 代谢药物示意图 要点：通过 p450 加入O2和2e- - D-OH 和 H2O 2e-的供给靠NADPH2 Fe3+-O D P-450 H OH P-450 P-450 P-450 P-450 P-450 Fe2+-O2- H Fe2+-O2 D D D D Fe2+ Fe3+ Fe3+ D H H H H O2 eˉ eˉ 2H+ H2O (1) (2) (3) (4) D （结合） （活化） （加氧） （药物氧化） 2、CYP酶催化机制与功能 单加氧酶， 羟化反应 功能： 例如可的松的活化； 维生素D的活化； （三）影响药物生物转化的因素 1、遗传因素：异烟肼的N-乙酰化：N-乙酰化转移酶有多态性。 2、肝药酶的诱导剂和抑制剂： 3、P-糖蛋白（P-gp）： 4、其他因素： 异烟肼的乙酰化代谢 白种人 黄种人 慢型 快型 周围神经损伤 肝脏损伤 常见的肝药酶诱导剂 Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平 Rifampicin 利福平 caffeine 咖啡因 Chronic alcohol intake 长期饮酒 Smoking 吸烟 Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑 常见的肝药酶抑制剂 保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。 五、排泄 excretion 药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。 排泄途径 尿液 胆汁 肺脏 汗腺 乳汁 肠道 （一）、肾排泄 1、肾小球滤过：以膜孔扩散方式 ① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ②只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过 肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。 2、肾小管分泌：近曲肾小管 主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体； 同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。 3、肾小管的重吸收： 主动重吸收：近曲肾小管；被动重吸收：远曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关） 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） ，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物（氨茶碱、哌替啶、阿托品）则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 弱酸性药物: 巴比妥类、水杨酸类 弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品 肠肝循环（enterohepatic circulat