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人体首剂最大安全起始剂量的估算 2005 年 7 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 罗氏制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I.前言 1 II.背景1 III. 算法概述2 IV. 第 1 步：未见不良反应剂量水平（NOAEL ）的确定4 V.第 2 步：人体等效剂量的计算 5 A.根据体表面积换算5 B.使用 mg/kg 换算的依据7 C.不同动物种属间不按 mg/m2 换算的其他例外8 VI. 第 3 步：最适合动物种属的选择 8 VII.第 4 步：安全系数的使用8 A.增大安全系数9 B. 降低安全系数10 VIII. 第 5 步：药理学活性剂量的考虑11 IX.总结 11 人体首剂最大安全起始剂量的估算 I.前言 本指南介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次人体临床试验的 最大推荐起始剂量（MRSD ）的程序（算法）和词汇，并推荐一个选择 MRSD 的标准化程序。该程序旨在确保志愿者的安全性。 本指南的目标是：（1）制定讨论起始剂量的统一术语；（2 ）提供推算人体等 效剂量（HED ）的统一换算系数；（3 ）在不考虑临床应用目的前提下，详述为成 年健康志愿者选择 MRSD 的策略， 并以流程图的方式描述了从动物数据得出 MRSD 的选择和计算方法的过程（见附录E ）。 FDA 的指南文件（包括本指南）不具有法律强制性。相反，指南描述 FDA 对当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法 规或法令要求。FDA 指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推 荐的，但不是必须的。 II.背景 本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开 始临床研究时，确定成年健康志愿者中的 MRSD 。本指南不涉及在生理浓度下使 用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南中列出的程 序主要适用于拟全身暴露的药品；不涉及临床试验中剂量递增或最大允许剂量。 在临床起始剂量下应当避免毒性反应。但应选择能够快速达到 I 期临床试验 的目标（例如：对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确 定 MRSD 时，应当考虑所有相关的临床前数据，包括化合物的药理活性剂量、 完整的毒理学特点以及药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）方面的信 息。以低于 MRSD 的剂量开始临床试验也是一个选择，尤其适用于达到某些临 床试验的目标。 本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量 的推荐算法的过程，因为这种方法对于大多数在健康志愿者中研究各种新药的 IND 都是有用的。但是，某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂） 常常在患者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用，特别是当一种药物被怀疑 1 或已知有不可避免的毒性时，其临床试验通常是使用患者而不是健康志愿者。本 指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理和某些方法可能适用 于设计在患者中进行的这类试验。 III. 运算法则概述 附录 E 中列出了选择 MR