基于非线性混合效应模型的比较药动学分析方法研究.pdf

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 11, 46 (4) : 447453 ·447 · 基于非线性混合效应模型的比较药动学分析方法研究 李禄金, 李宪星, 许 羚, 吕映华, 陈君超, 郑青山* (上海中医药大学药物临床研究中心, 上海 201203) 摘要: 比较药动学研究贯穿 物研发的整个阶段, 通过求算个体 动学参数, 推测各处理因素间 AUC 、 Cmax 比值的 90% 置信区间, 然后与事先设定的等效区间进行比较, 最终判断各处理因素间是否等效, 为用药剂 量的合理调整提供依据。然而, 很多比较药动学研究为稀疏采样设计, 传统的统计矩法很难对个体药动学参 数进行估计, 此时需要借助群体药动学的计算 法, 利用非线性混合效应模型进行计算。本研究在密集采样 设计比较药动学研究实例基础之上, 模拟稀疏采样过程, 对稀疏数据采用非线性混合效应模型分析, 原密集数 据采用统计矩法分析, 通过Bootstrap 法 1 000 次重复抽样, 最终比较两种 法所得参数的90% 置信区间。结 果表明非线性混合效应模型对稀疏数据处理结果可靠, 与统计矩法计算结果一致, 为此类比较 动学研究提 供了参考。 关键词: 比较 动学; 稀疏采样; NONMEM ; Bootstrap 法 中图分类号: R969 文献标识码:A 文章编号: 05 13-4870 (20 11) 04-0447-07 Comparative pharmacokinetic analysis based on nonlinear mixed effect model * LI Lu-j in, LI Xian-xing, XU Ling, L Ying-hua, CHEN Jun-chao, ZHENG Qing-shan (The Center for Drug Clinical Research, Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai, 201203, China) Abstract: Comparative pharmacokinetic (PK) analysis is often carried out throughout the entire period of drug development, the common approach for the assessment of pharmacokinetics between different treatments requires that the individual PK parameters, which employs estimation of 90% confidence intervals for the ratio of average parameters, such as AUC and Cmax, these 9