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伏立康唑冻干粉针的研制-生物制药工程专业论文
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日期: 年 月 日 日期: 年 月 日
华
华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文
I
I
摘 要
伏立康唑是氟康唑的衍生物,是一种广谱抗真菌药,对多种真菌感染均有很好 的治疗效果。然而,由于其水难溶性和不稳定性,限制了其临床应用。市售的伏立 康唑注射液由于使用β-环糊精衍生物,虽然一定程度上提高了伏立康唑的溶解度但 却因能够引起肾毒性和溶血性而使应用受限,因此有必要引入新的制剂手段来降低 毒副作用,提高药物疗效。
本文中将伏立康唑溶于 Solutol HS 15 中并制备了其相关冻干制剂,对处方及制 备工艺进行考察,确定了其处方组成及具体工艺参数。主要结果如下:
(1) 建立了伏立康唑 HPLC 分析方法,该方法的检测灵敏度、精密度、稳定性和 回收率等都符合方法学考察的要求。研究表明伏立康唑在 10.03-200.64 μg/mL 浓度范围内线性关系良好。测定了伏立康唑在不同 pH 值条件下的溶解度,考 察了温度、酸和碱对伏立康唑注射液的影响,最后考察了其在 6 个月内的稳 定性。
(2) 制备了伏立康唑 Solutol HS 15 注射液。研究发现溶解 50 mg 伏立康唑至少需 要 1.4 g Solutol HS 15,制备过程中,搅拌速度与时间以及注入速度对制备结 果均无影响。EDTA、甘油和 1,2-丙二醇的加入并不能提高药物稳定性。泊洛 沙姆 188、吐温 80 以及聚乙二醇 400 对伏立康唑的增溶能力均不及 Solutol HS 15。
(3) 制备了伏立康唑冻干粉针。选择 5%葡萄糖作为冻干支撑剂可获得良好的冻干 产品,干燥时间定为 36 h 可获得理想冻干产品。选择合适的冻干体积对于获 得优良的冻干产品也很重要。研究结果表明冻干过程对药物无影响,不会造 成破坏,且能提高药物稳定性,适于样品长期保存。
关键词:伏立康唑、Solutol HS 15、含量测定、冷冻干燥
II
II
Abstract
Voriconazole is a derivate of fluconazole, which acquires an improving potency and spectrum against fungal. However, its poor solubility and stability limits its clinical use. Voriconazole injections on the market contain beta cyclodextrin (β-CD) derivatives which increase the aqueous solubility of Voriconaozle but limit the application of the drug for its nephrotoxicity and haemolysis. It is necessary to introduce a new pharmaceutics technique to reduce the side effects and increase the therapeutic effect.
In this paper, voriconazole was solubilized in Solutol HS 15 and its freeze-dried powder was prepared, the preparation and technological conditions were studied and optimized. The main results are as follows:
(1) HPLC method was established for the detection of vori
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