伏立诺他(SAHA)抑制高转移性人胰腺癌PaTu8988细胞主导的血管生成拟态及其机制-外科学(普通外科学)专业论文.docx

I I 伏立诺他（SAHA）抑制高转移性人胰腺癌 PaTu8988 细胞主导的血管生成拟态及其机制 中文摘要 伏立诺他（SAHA）抑制高转移性人胰腺癌 PaTu8988 细胞主导的血管生成拟态及其机制 中文摘要 胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，其 5 年生存率不足 5%。除了发现晚、易丧 失最佳手术时机以及术后易肿瘤复发转移等原因，对所有的化学药物不敏感也是造成 其预后不佳的主要因素。因此，寻找切之有效的抗胰腺癌药物是目前胰腺癌研究迫切 需要解决的问题。本课题我们研究组蛋白脱乙酰基酶抑制剂伏立诺他（SAHA）对转 移性人胰腺癌 PaTu8988 细胞增殖和胰腺癌细胞主导的血管生成拟态的抑制作用。结 果显示：SAHA 能有效抑制胰腺癌 PaTu8988 细胞的体外增殖并呈浓度依赖性，其半 数抑制浓度为（3.4±0.7）μM，且在有效浓度范围内对正常人外周血细胞无明显的抑 制作用。机制研究结果显示，SAHA 诱导 PaTu8988 细胞周期阻滞在 G2/M 期，其作 用机制可能与抑制了细胞周期相关基因 CDK1、Cyclin-B1 的表达，同时上调了 P21、 P27 基因的表达有关。在较高浓度，SAHA 可以诱导 PaTu8988 细胞的凋亡，并诱导 凋亡相关蛋白 PARP、Caspase3 的降解。此外，SAHA 在体外能够抑制 PaTu8988 的 迁移以及其主导的血管生成拟态，同时抑制血管生成相关基因 Sema4D 和 integrin?5 的表达。综合以上结果我们可以得出结论：SAHA 能抑制 PaTu8988 细胞的增殖，并 诱导 PaTu8988 细胞周期阻滞在 G2/M 期，在较高浓度可以诱导 PaTu8988 的凋亡；此 外，SAHA 能降低 Sema4D 和 integrin?5 的表达，抑制肿瘤细胞主导血管生成拟态， 且在实验剂量范围内其毒性很低或无毒。以上结果提示 SAHA 可作为抗胰腺癌新的 候选药物之一，值得进一步研究。 关键词：胰腺癌，SAHA，血管生成拟态，增殖和凋亡 作 者：徐兴东 指导老师：杨波 II II 英文摘要 伏立诺他（SAHA）抑制高转移性人胰腺癌 PaTu8988 细胞主导的血管生成拟态及其机制 Suberoylanilide hydroxamic acid suppresses highly aggressive human pancreatic cancer PaTu8988 cells dominant vasculogenic mimicry and its mechanisms Abstract Pancreatic cancer is one of the most aggressive human malignancies with a extremely low 5-year survival rate. Hence, the search for more effective anti-pancreatic cancer agents is urgent. In this study, we found that histone deacetylase inhibitor (HDACi), suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), inhibited the proliferation and cell-dominant vasculogenic mimicry (VM) of metastatic pancreatic cancer PaTu8988 cells. Our results showed tha SAHA dose-dependently inhibited PaTu8988 pancreatic cancer cell growth with the IC-50 of (3.4±0. 7) μM, and has little cytotoxicity on human normal peripheral blood cells. Mechanistic studies revealed that SAHA suppressed PaTu8988 cell cycle progression through inducing G2/M arrest, which was associated with cyclin-dependent kinase 1 (CDK-1)/cyclin-B1 degradation and p21/p27 upregulation. At high dosage, SAHA induced PaTu8988 cell apoptisis