降尿酸药物新认识培训.ppt

* 近40年来, 别嘌呤醇一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物。 从结构上，别嘌呤醇为嘌呤类似物, 会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，属于非选择性抑制剂。所以导致不良反应较多，其中最严重的是过敏性皮疹，具有一定的致死率。 另一方面,别嘌醇只对还原型的XO有抑制作用,所以采用别嘌呤醇治疗时, 需要重复大剂量给药来维持，从而导致药物蓄积，产生药物毒性, 因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。 别嘌呤醇治疗中、重度的肾功能不全患者需减量或禁用。Ccr60ml/min，减量， Ccr15ml/min， 禁用。 常见不良反应：1、过敏性皮疹 2、严重肝、肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。3、对于亚裔人群，发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高。 * 立加利仙通过胃肠道吸收，肝脏代谢，去卤化，其代谢产物具有排尿酸作用；主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过多的增加肾脏的负担。 口服立加利仙后约50%未吸收的药物以原型药物排除到粪便中；吸收的部分，约82%以代谢产物的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量不明显，仅18%。 此外，立加利仙的起效时间快，无肝损害，也不会干扰嘌呤代谢，服用方便，仅需一天一次，并适用于90%的患者。 非布司他原研公司为日本帝人制药，09年在美国FDA批准其适应症为痛风高尿酸血症的治疗，必威体育精装版的2012年ACR指南推荐其为高尿酸血症治疗一线用药，是痛风性肾病的首选药物。 * 2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36 从结构上，非布司他与嘌呤结构完全不类似，不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢，属于高度选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，所以不良反应较少。 (PRPP： 5-磷酸核糖-1-焦磷酸，是嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成的重要中间产物) * 而且非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)，高效抑制，强力降尿酸。小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好。 (非布司他和别嘌醇均为黄嘌呤氧化酶抑制药，但不同的是， 非布司他通过与黄嘌呤氧化酶中的关键位点 钼蝶呤中心结合，对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用。 而别嘌醇只能抑制还原型的黄嘌呤氧化酶，当酶中的钼活性中心发生自氧化时，就会使别嘌醇降低活性。 动物实验表明，与别嘌醇相比，非布索坦作用强10-30倍。) * 非布司他的药代动力学：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果。一天一次，任何时候服用都可以，非常方便。体内血浆蛋白结合率高达99.2％，半衰期为5～8h，药物主要经肝脏代谢，49%通过肾脏排泄、45%经过肝脏排泄，属于多途径排泄。 * 非布司他是在肝脏代谢后通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻中度肾功能不全患者，无需调整剂量。别嘌呤醇是在肝脏代谢后，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。 * 这张图表集合了非布司他在国外上市时所做的一些随机、双盲、多中心的研究，包括著名的II期、III期临床试验FACT, APEX, FOCUS and CONFIRMS. 。其结果均显示非布司他强效、快速降低血尿酸，优于别嘌醇，对于轻度/中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。 * 这是非布司他的II期临床试验，随机, 双盲，28天，多中心研究。 入主了153例尿酸值≥8.0mg/dL的痛风患者，非布司他组（40， 80或120 mg）及安慰剂组相比较，主要考察其治疗痛风的安全性和有效性 * 结果显示：每次随访时尿酸值＜ 6.0mg/dl 的患者比例，非布司他各剂量组与安慰剂组相比，均有显著性差异。所以非布司他能强效降低血尿酸。 * 这是一项为期5年的开放性研究——FOCUS研究。考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平＜6.0 mg/dl 情况。 * 非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者能达标，5年后痛风不再发作，并且大部分患者痛风结节溶解。所以痛风是一种可治愈的疾病。 * III期临床试验FACT研究，与别嘌醇比较，760例患者，其中156例有痛风结节，血尿酸水平≥ 480umol/L，随机分为3组，随访52周。 * 非布司他比别嘌呤醇组痛风结节缩小更显著，疗效优于别嘌醇。 * APEX研究是评价非布司他临床疗效的关键性Ⅲ期临床试验。也是历史上规模最大的痛风试验。 纳入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛风患者，随机，双盲，