靶向药物耐药机制与临床持续用药策略(陈莉莉).pptVIP

靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略 陈莉莉 台州市第一人民医院 目录 靶向药物耐药机制探讨 抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗 靶向药物的临床持续用药策略 抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？ 肿瘤对药物耐药的机制概览 Scott Kopetz 2015 ESMO 靶向治疗的耐药机制 Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626. 目标改变 通路改变 平行通路激活 靶向药物常见靶点及耐药机制 Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038. mCRC临床最相关的靶点： VEGF-A EGFR BRAF VEGF-A靶点耐药的特点 贝伐珠单抗 抗VEGF-A 单克隆抗体 Scott Kopetz 2015 ESMO 肿瘤血管新生模式图：VEGF持续表达 1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997 抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活 Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008 抗血管生成治疗的逃逸机制 激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径 补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生成的需要 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008 逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应 抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用 Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328. 贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可逆性 N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配 Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117. mCRC 一线贝伐珠单抗 ITT人群 贝伐珠单抗 Aflibercept （阿柏西普） Ramucirumab （雷莫芦单抗） 抗VEGF-α VEGFR1/2融合蛋白 抗VEGFR2 患者PD = 贝伐耐药吗？No！ 耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略 EGFR抑制剂耐药的特点 Scott Kopetz 2015 ESMO 抗EGFR单抗原发耐药 基因 疾病预后 疗效预测* Anti-EGFR mAbs Bevacizumab RAS Yes Yes No BRAF Yes Maybe No HER2 Maybe Yes No PIK3CA No Maybe No PTEN No Yes No *耐药或者疗效无应答 RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益 Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525. 西妥昔单抗常见的原发耐药靶点 Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008. EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受抗EGFR单抗疗效 Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. 西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变） 一线西妥昔单抗+化疗 二线化疗 PD EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆 EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆 EGFR抑制剂耐药的(非-KRAS突变) 克隆 Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318 Santini 模型：优势克隆理论 连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后，KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗耐药和失败 Diaz LA, et al. Natur