课件：头颈肿瘤的免疫治疗.ppt

一项正在进行的临床试验评价以顺铂为基础的化疗联合p16蛋白疫苗治疗HPV阳性的头颈鳞癌患者。 这种联合治疗可显著抑制肿瘤的生长，延长生存期，甚至使肿瘤完全缓解。 随着HPV疫苗不断的发展进步，安全有效的预防和治疗HPV相关的头颈部鳞癌的疫苗将会陆续上市。 过继性T细胞治疗 过继性T细胞治疗对于病毒介导的肿瘤（如EB病毒或HPV相关的头颈鳞癌）是一种非常有潜力的治疗方法，因为有一个明确的目标来引导T细胞。 在一例I期临床研究中，24名复发或转移性鼻咽癌患者（EB病毒相关）接受输注扩增的自体T细胞后，结果显示能够延长患者的总生存期(523 天对比220天)。 新的过继细胞疗法与传统细胞疗法（生物治疗）的区别在于是否转基因。 国内主要流行 DC-CIK，但是海外基本没有，疗效上也有争议，原因来自于分离的免疫细胞的质量控制难以做到，同时由于没有转基因， 无法克服肿瘤微环境的免疫抑制。 过继性T细胞治疗 过继细胞疗法是细胞治疗的一种，作为“活的药物”，将自体或者异体的免疫细胞体外处理后（扩增，遗传修饰等）重新回输病人体内。 另一例Ｉ期的临床研究，38名复发或转移的EB病毒相关鼻咽癌患者在接受四个周期的吉西他滨联合卡铂化疗后，进行六次的自体T细胞输注。虽然通过这个单臂研究很难分析出在这一过程中的化疗和免疫治疗的相对优势，但值得注意的是，过继性细胞疗法后，五例患者超过34个月不需要任何进一步的化疗。 总结 我们通过肿瘤微环境和免疫系统的关系的新的见解，了解了免疫逃逸机制已经改变了治疗前景并且改善了以前难治性患者的预后。 免疫检查点抑制剂在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌中有着稳固的地位，在进展期头颈部鳞癌的有效数据也在不断回报。 一些新的方法，包括治疗性疫苗治疗头颈部鳞癌的应用和过继性T细胞治疗复发或转移性头颈鳞癌在积极发展。 由于复杂生物学行为和肿瘤逃避机制的多样性，联合治疗是很有必要的，以此获得最广泛的应用和有效的治疗。 癌症免疫疗法是继手术切除、放疗、化疗、癌症相关抗原靶向疗法、癌症特异性激酶抑制剂等传统方式之后出现的对抗癌症的新的思路，并且在部分癌症中取得了非常良好的效果。 自从 2013 年《科学》杂志将癌症免疫疗法列为当年排位第一的科技进步以来，一种新的癌症治疗的潮流逐渐从学术界进入投资界的视野和癌症患者的身边。 这也是近些年抗肿瘤药物开发最热门靶点。 正常情况下共刺激信号是激活的，如同肿瘤免疫的“油门”，而共抑制信号通路是被抑制的，如同肿瘤免疫的“刹车”，这两个信号共同细致地调节着T细胞对肿瘤细胞的识别与免疫清除。健康人体内每天都有一定量的肿瘤细胞产生，均可以被T细胞识别；当人体免疫力低下处于非健康状态时，肿瘤细胞容易发生免疫逃逸，逃脱T细胞的识别而慢慢增殖最终发展成恶性肿瘤。因此，要实现肿瘤免疫治疗，就需要重新激活T细胞，通过踩“油门”来激活受抑制的共刺激信号通路与松开“刹车”来阻断激活的共抑制信号通路，最终激活T细胞，启动细胞免疫。 目前最热门的肿瘤免疫治疗研究莫过于免疫检查点抑制剂的开发，而PD-1（程序性死亡受体）则是目前使用最多的抑制剂开发靶点，除此之外还有CTLA-4、TIM3、LAG3等位点。 伊匹单抗，2011年被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。 派姆单抗，是在美国获批的首个抗PD-1药物，用于恶黑和铂类治疗失败的非小细胞肺癌。 尼鲁单抗，是美国百时美施贵宝公司用于治疗晚期非小细胞肺癌，恶黑，进展期肾癌。 Food and Drug Administration PD-1是一种细胞膜蛋白受体，它的配体有PD-L1和 PD-L2。PD-1是调节免疫细胞功能的一个关键点，功能是抑制T细胞的激活。在恶性肿瘤中，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1信号通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，恢复T细胞的功能，使活化的T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。现已上市的施贵宝与默克获批的尼鲁单抗与派姆均属于PD-1抗体， Keytruda由默克公司生产，2014年9月FDA批准其用于治疗黑色素瘤。美国前总统卡特患有恶性黑色素瘤脑转移，通过派姆单抗的治疗几乎痊愈。 Keytruda是首个获准的抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体类药物。该药通过静脉注射给药，每3周一次，价格昂贵，每月花费1.25万美元。 然而有一种副作用是PD-1单抗所特有的， 一些正常的组织遭受活化的免疫细胞杀伤。 目前两款PD-1抗体产品正被用于各种肿瘤治疗的临床试验。 于此同时，未上市的PD-L1抗体在研项目也被大量用于各种临床试验。包括肾癌、肺癌、结直肠癌、各种实体瘤的临床II、III期试验在国内大量的开