课件：恶性肿瘤靶向治疗基础.ppt

Lapatinib治疗乳癌的临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。 Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。 Lapatinib治疗肾癌的临床疗效 在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。 2005年10月， FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。 2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。 范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca） 与TXT合用二线治疗Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。 Vandetanib的临床适应症 口服氟尿嘧啶药物 通用名：卡培他滨（Capecitabine,CAPE)商品名：希罗达（Xeloda) 化学名：5-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷 开发希罗达（Xeloda)的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子，导致肿瘤细胞中的5-Fu浓度高于正常组织，避免5-Fu广泛分布于全身，在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少。 希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。 三级酶链反应 卡培他滨（Capecitabine,CAPE) 小肠 CE（carboxylesterase，羧酸酯酶） 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR） 肝脏、肿瘤 CyD（cytidine deaminase，胞苷脱氨酶） 5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR） (Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙） 肿瘤 TP(thymidine phosphorylase，胸苷磷酸化酶） 5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil,5-Fu） 胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）与二氢嘧啶脱氢酶（ dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD） TP在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关。TP能防止肿瘤细胞凋亡，TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素。 DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织。 羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CyD）在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。 发展历史 5-Fu FT-207 UFT S-1 FT-207:Uracil=1:4 FT-207:CDHP:OXO 1:0.4:1 (1957) (1967) (1979) (1996) S-1 （TS-1，替吉奥）胶囊组成及作用 S-1胶囊 FT-207 CDHP OXO 20 20mg 5.8mg 19.6mg 25 25mg 7.25mg 24.5mg FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比） FT-207：在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用 CDHP：gime