课件：第十一讲 细胞癌变与癌细胞.ppt

化学致癌物的作用机理： 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 肿瘤病毒 ①逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒； ②乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。 ③人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 ④Epstein－Bars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 后三类都是DNA病毒。 2、 生物性致癌因素 HIV Herpes Virus Adenovirus Mouse Leukemia Virus 目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。 3、 物理因素 （1）、电离辐射 辐射致癌的机制：①染色体或基因的突变；②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。 （2）、紫外线 可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。 四 肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。 细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括： ①生长因子，如sis； ②生长因子受体，如fms、erbB； ③信号转导组分，如src、ras、raf； ④细胞周期蛋白，如cyclin D； ⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2； ⑥转录因子，如myc、fos、jun。 1、原癌基因(oncogene) 原癌基因产物： 生长因子 生长因子受体 信号转导组分 细胞周期蛋白 细胞凋亡调节蛋白 转录因子 原癌基因的类型 基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。 原癌基因的激活 3、染色体重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。 4、插入突变：某些逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化和抑制细胞迁移。 抑癌基因的产物主要包括： ①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；④ ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤ DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。 2、抑癌基因 抑癌基因的类型 Rb gene: The first tumor suppressor gene in patient with retinoblastoma RB gene p53: Guardian of the genome Pathways leading to cancer 五 肿瘤干细胞 肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell）是指肿瘤组织中少数具有自我更新,无限增殖分化潜能的细胞，能驱动肿瘤的形成和生长。 肿瘤干细胞 1. 自我更新能力和不定分化潜能 2. 相似的细胞表面标志 3. 一些相同的细胞信号调节通路(如Notch, Wnt, BMI信号通路等) 肿瘤干细胞研究的意义 肿瘤干细胞的存在证据： Bruce等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（0.01%~1%）可在体外培养实验中形成集落。 Hamburger等人发现，在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有0.1%可形成集落。 具有形成集落的能力 第十一章 细胞癌变与癌细胞 肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。 良性肿瘤：不播散，与周围组织边界明显。 恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、迁移性。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。 癌细胞 （ cancer cell ） : 由正常细胞转化成的不受控制的恶性增殖的细胞。 转化细胞 ( transformed cell