课件：肿瘤转移.ppt

已发现的具有血管生成抑制活性的化合物： 抗生素、维生素D3衍生物、维甲酸类、多磺基化合物、肝素类似物及细胞外基质成分等 。 血小板因子4（PF4）：是一种强有力的血管生成抑制剂，能使FGF丧失生物活性，并能增加TNF-α的功效。 TNP-470 ：是烟曲霉素的一种类似物，它可能通过抑制内皮细胞的生长而使肿瘤血管生成减少，从而达到抑制肿瘤转移的作用。 血小板反应素-1（TSP-1）：是多种细胞分泌的一种糖蛋白 ，能抑制血管生长因子对各种活性因子的刺激，并能抑制血管内皮的“爬行”生长 。 姜黄素：可抑制肿瘤的增殖播散，它不但能抑制新生血管的形成，还可使已形成的微血管崩解，其机制可能是通过调节内皮细胞增殖期蛋白酶的活性从而阻止和破坏肿瘤血管的形成 。 From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings. 天数 内皮抑素治疗 肿瘤体积(mm3) 通过抑制血管新生治疗肿瘤 天然血管抑制剂的重要发现 血管内皮抑制素，一种天然多肽，能抑制血管生长，不仅使小鼠肿瘤缩小，而且能使其“休眠”，即使在停药肿瘤仍无生长。 至少有11种抗血管新生的药物正在进行临床试验，包括沙立度胺(又称“反应停”，曾作为止吐药用于临床，导致胎儿畸形的声名狼藉的药物)。 From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings. 正常小鼠 新生血管缺陷的 突变小鼠 肿瘤 很小或无肿瘤 注射癌细胞 注射癌细胞 肿瘤生长 摘除原发肿瘤 几乎无转移灶 许多转移灶 血管抑素 在肿瘤生长和扩散过程中血管生长抑制剂的作用 肿瘤侵袭转移研究的几个新热点 进入21世纪的主要发现及研究进展 肿瘤转移的“干细胞”假说 肿瘤表型转换-EMT 的作用 肿瘤细胞“休眠”与苏醒的调节机制 器官特异性转移的新假说“pre-metastatic niche” 肿瘤间质及宿主因素在侵袭转移中的重要作用 肿瘤转移相关基因研究(基因表达谱, 全基因组分析)-转移并非单一基因控 肿瘤转移可以发生在肿瘤演进的早期-利用原发瘤的早期诊断 转化医学 肿瘤转移的分子诊断及靶向治疗(Her2/neu, Gleevec, EGFR, VEGFR…) 骨髓及外周血中播散肿瘤细胞的检测及临床意义 The conceptual framework of metastasis Albini A, et al. Cancer Metastasis Rev (2008) 肿瘤干细胞与侵袭转移 Cancer Stem Cells (CSC) 肿瘤中仅少数细胞具有在移植的实验动物体内形成肿瘤的能力 可以通过不同表面标记将肿瘤群体中肿瘤干细胞与其他细胞群分离开 肿瘤干细胞形成的肿瘤仍然包含原肿瘤中的所有亚群。 肿瘤干细胞学说 认为肿瘤组织中存在的极少量具有无限增殖潜能和自我更新能力的肿瘤干细胞，在启动肿瘤形成、生长和转移中起着决定性的作用。 肿瘤干细胞与转移 只有CSC才能启动及维持转移瘤的生长 CSC的多潜能及可塑性使其更适于在陌生环境中的生存 TICs (tumor initiating cells) are enriched in breast cancer patients after common treatments, indicating their intrinsic therapeutic resistance.  乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散的肿瘤细胞具有乳腺癌干细胞表型 (Balic M, et al:Clin Cancer Res 12: 5615-5621, 2006) 乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含CD44+CD24- 细胞（干细胞标记） Braun, S. et al. New Engl. J. Med. 353, 793–802 (2005) Cancer Res 2008;68(17):6932–41 转移性结肠癌细胞含有克隆性增殖的具有所有干细胞特 征的细胞 自我更新 分化成为结肠细胞 将这些细胞注射实验动物体内可产生相似于人体的肿瘤 Hermann PC. 在胰腺癌中存在两种干细胞亚群: CD133+ cells 维持原发瘤的生长及迁移; CD133+ cells /CXCR4+ cel