课件：药物遗传毒性.ppt

1、碱基类似物的取代 抗癌药：氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷 某些物质的化学结构和DNA链上的碱基非常类似，称为碱基类似物。如果这类碱基类似物在DNA合成期中存在，就能与正常碱基竞争，并取代碱基位置而掺入DNA分子中。 如：5-溴脱氧尿嘧啶(5-BrU)的结构与 T 相同，故可替代T与A 配对。A:T → A:5 BrU 胞嘧啶(C) 尿嘧啶(U) 胸腺嘧啶(T) 腺嘌呤(A) 鸟嘌呤(G) 稀醇式的5-BrU复制时不与A配对而与G配对，形成G:5-BrU,进行下次复制时，G与C配对，最终使A:T突变为G:C ※ 烷化剂是指化学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和DNA等大分子物质发生烷基化的一类化合物。 ※ 烷化剂引起基因突变的机制较复杂，既可引起碱基置换，又可引起移码突变，其致突变性很强。 ※ 烷化剂种类很多： 烷化剂引起的DNA碱基对的改变 A G G A T C C T 解 链 A G G A A G G A A G G A T C A C T 插入一个碱基 嵌 入 嵌 入 A G G A 模板链 嵌 入 嵌 入 A G G A T C T 缺失一个碱基 芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子结构的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。 4、DNA修复抑制剂 DNA修复 直接修复 切除修复 O6甲基鸟嘌呤甲基转移酶 二聚体光解酶 错配碱基修复 碱基切除修复 核苷酸切除修复 复制后修复 呼救性修复 嘌呤插入酶 DNA连接酶 DNA是生命物质中唯一具有自身修复能力的分子 修复过程依赖多种DNA修复酶 光裂合酶 DNA糖基酶 核酸切除酶 咖啡因可抑制DNA修复酶 有丝分裂毒物 作用于纺锤体、中心核或其他核内细胞器，干扰有丝分裂过程，引起染色体分离异常，产生非整倍体和多倍体。 主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体，细胞分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的蛋白质作用，极体复制与分离，减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。 二、干扰有丝分裂过程 有丝分裂 真核细胞进行细胞分裂的主要方式，具有周期性 细胞周期分两个阶段： 分裂间期、分裂期 细胞从一次分裂结束后到下次分裂开始前 细胞活动：为分裂期进行物质准备，完成DNA分子复制和有关蛋白质的合成，同时细胞有适度生长 分裂期 前期 中期 后期 末期 分裂间期结束后进入分裂期 分裂期 间期 中期 前期 后期 末期 前期 染色质缠绕变粗，形成染色体 每条染色体包括两条姐妹染色单体，由共同的着丝点连接 核膜溶解 核仁消失 细胞两极发射出纺锤丝，形成纺锤体 染色体散乱分布于纺锤体中央 纺锤丝牵引染色体运动，使每条染色体的着丝点排列在细胞中央的赤道板上 赤道板：细胞中央的一个平面，与纺锤体主轴垂直 后期 每个着丝点分裂成两个，姐妹染色单体分开，成为两条子染色体 在纺锤丝牵引下，子染色体移动到细胞两极 染色体变成染色质丝 纺锤丝消失、新的核膜和核仁出现 赤道板位置出现细胞板、逐渐形成新的细胞壁 一个细胞分裂成两个子细胞 秋水仙碱效应 细胞分裂抑制剂 秋水仙碱、长春新碱 抑制微管蛋白的聚合 细胞停滞于分裂前期 染色体不分离 多倍体 核内复制 巯基丙酮酸酯、秋水仙碱、6-巯基嘌呤等 巯基丙酮酸酯 有丝分裂停止 染色体复制两次或两次以上 多倍体 异常仿锤体形成 低剂量秋水仙碱、高剂量X射线、各种麻醉剂 低剂量秋水仙碱 两个中心粒 两个中心粒异步复制 三级仿垂体 染色体异常分离 染色体不浓缩和粘着性染色体 染色体浓缩 在真核细胞分裂前期，染色质高度盘绕，染色体变粗变短的过程 粘着性染色体 染色丝相互粘着，妨碍后期染色体的正常移动，出现染色体不分离 染色体提前浓缩 间期细胞被诱导提前进入有丝分裂期 间期核浓缩成染色体样结构 染色体粉碎 染色体存在较多的染色单体或染色体断裂 一、遗传改变产生和潜在结果 突变及突变的类型，突变的不良后果 二、致突变作用机制 1、直接作用于DNA 2、干扰有丝分裂过程 * 待改 姐妹染色单体是指染色体在细胞有丝分裂（包括减数分裂）的间期进行自我复制，形成由一个着丝点连接着的两条完全相同的染色单体。（若着丝点分裂，则就各自成为一条染色体了）。每条姐妹染色单体含1个DNA分子。 组蛋白（histone）是指所有真核生物的细胞核中，与DNA结合存在的碱性蛋白质的总称 * 致突变物 ※※※※※ * 第十五章 药物的遗传毒性 广州中医药大学药学院 药理学教研室 zhangxj@gzhtcm.edu.cn 张晓君 一、基本概念 突变(mutation) 生物体遗传物质变化，最终导致生物遗传信息的改变。 群体：遗传结构变化；个体：表型变化。是遗传物质的一