课件：化学药物稳定性研究的技术要求.ppt

3、试验的包材选择不合理 加速试验和长期试验应采用模拟上市的包装材料进行，即稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采用的包装一致。 4、分析方法不合适 稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。 需提供方法学研究资料。 5、稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱 稳定性结果不能采用“符合规定”、“小于X％”等表示，要有具体的数据。图谱要清晰，标记要清楚。 6、进口药申请注册时稳定性研究资料中的问题: --申报资料未按中国的申报要求进行整理，图表没有翻译，资料凌乱，不提供图谱，未提供需要的配伍试验，开封后可以使用的稳定性研究资料; ---国外上市产品是多个规格，多种包装，而在中国申请注册只是其中1-2个规格，一种包装，应将需要的内容单独进行整理; 实例1. 前列地尔 前列地尔对热敏感，需要冷藏保存，但本品稳定性研究结果显示在各种试验条件下，包括影响因素10天、加速试验6个月等，有关物质、含量等考察指标均没有明显变化，试验结果与前列地尔的化学稳定性不符。 同时，质量研究中有关物质检查方法学验证图谱的采集时间为2006年10月，但稳定性研究中有关物质检查图谱采集时间为2005年7月至2006年8月，即稳定性研究时间早于有关物质检查方法学验证研究时间，时间顺序不合常理。 实例2. 注射用xxxx 稳定性试验考察指标不全面, 缺少有关物质检测数据, 缺少无菌和细菌内毒素检查结果。 实例3. 氧氟沙星滴眼液： 质量研究和稳定性研究未提供相关色谱图，无法为试验结果提供支持，产品质量和稳定性无法评价。 谢 谢！ * * 第二个原则，考察项目的确定还必须紧密结合产品和剂型的特点。 糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值。 口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂：性状、分层现象、含量、有关物质 口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。 散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。 颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度。 透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏附力。 搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。 注射剂--- 考虑增加无菌、热原或细菌内毒素 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂--- 注意考察多次使用后的微生物学指标 注意: ② 检测项目的特异性 应根据原料药的结构和制剂的特性设定必要的检测项目。如： 例1. 手性药物：应考察其立体构型的变化； 例2. 分子中存在易水解的酯基: 应考察该药物在不同酸碱条件下的稳定性； 例3. 水合物: 应增加水分检查，以确定结晶水的稳定性； 例4. 脂质体制剂：应检查主药的泄漏率与粒径的变化； 例5. 双层缓释片－昼夜温差变化对双层片不同片层膨胀系数的影响 3. 放置条件的选择 ① 放置条件应充分考虑到日后产品 贮藏、运输及使用过程中可能遇到 的环境因素; ② 考察放置条件应考虑剂型、包 材等多种因素; 塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射液等。 此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。 加速试验：40℃±2℃、RH20% ±5% 长期试验：25℃±2℃、RH40% ±10% 或 30℃±2℃、RH35% ±5% 采用半通透性容器的制剂 4. 考察时间点的设置 ① 一般需要设置多个时间点考察样品质量; ② 稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置; 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期; 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点; 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在起始点、终点考察。 5. 对分析方法的要求 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。 在稳定性试验中,应重视有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查,应对方法进行验证。 6. “显著变化”的概念 原料药的“显著变化”应包括: ① 性状, 如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标