课件：抗肿瘤抗生素.ppt

第三类是基因治疗药物 其优点是通过基因水平调控MDR表达，逆转MDR。 它是通过外源基因导入人体细胞，以纠正内在基因缺陷而最终达到直接或间接杀死肿瘤细胞的治疗方法。 现在研究最多的是反义寡核甘酸，在体外合成特异性核酸序列，直接导入体内以抑制特定基因的转录和翻译，达到封闭基因表达或MDR mRNA表达的目的。 二、细胞代谢酶系统改变与新抗肿瘤药物的开发 肿瘤细胞抗代谢药物的细胞毒作用及其耐药性具有以下特点: 其一肿瘤细胞解毒酶系统活性增强使药物灭活迅速； 其二抗代谢药物活化酶的缺损或活性变化，需要经过代谢转化才成为活性结构抗代谢类药物活化不足，使肿瘤细胞获得了对该药的耐药性。 肿瘤细胞解毒酶系统 此类细胞代谢酶系统主要为谷胱甘肽依赖性解毒酶系统： 包括谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)； 谷胱甘肽S-转移酶（GST)和谷胱甘肽还原酶(GSH)三种。 谷胱甘肽过氧化物酶存在于细胞质和线粒体中，是体内重要的抗氧化酶类，具有清除自由基和脂质过氧化物（LPO），以及保护细胞膜免受氧化物的刺激、损伤和防止DNA突变、细胞畸变，从而使细胞维持正常的生理功能。 Robinson等研究发现，谷胱甘肽过氧化物酶与肿瘤发生密切相关，谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，肿瘤发生可能性提高。Sinha等研究发现肿瘤形成后，谷胱甘肽过氧化物酶活性提高，则其抗药性明显提高。 三、 靶酶量、活性或结构改变与抗肿瘤药物的开发 药物靶点在质和量上改变，是肿瘤细胞产生耐药性的另一个重要原因。 现已发现多种药物作用的靶酶如DNA拓扑异构酶、P-gp磷酸化相关酶蛋白激酶C、二氢叶酸还原酶及核苷酸合成补救途径的相关酶、DNA多聚酶和O6烷基鸟苷DNA烷基转移酶等变化可导致耐药。 其中主要是拓扑异构酶II表达减少且减弱以此酶为靶点的药物的细胞毒性。 四、 凋亡调节机制与抗肿瘤药物开发 凋亡调节机制是独立于药物转运和药物代谢的第二抗性机制。 1976年，科学家开始认识V-src、ras和myc等癌基因，十年后，注意到Rb、P53和P16等抑癌基因。随着研究的深入，发现一系列凋亡调控基因及抗凋亡基因。 这些基因编码一系列的信号蛋白，这些信号蛋白对细胞的生长，分化，或发育过程中均起着十分重要的作用。 一旦其发生改变，细胞正常的活动规律被破坏，细胞就可能发生癌变。 五、肿瘤营养与新药开发 通过血管生长抑制剂诱导肿瘤血管萎缩和/或阻止血管发生，杀死肿瘤血管内皮细胞，导致肿瘤实体局部缺血，从而有效地间接杀死肿瘤，这已为大量的临床前研究证实，避免了依赖于用细胞毒药物直接杀死肿瘤细胞所导致的难以克服的MDR。 用缓慢的低剂量的细胞毒化学疗剂结合抗血管系统发生疗剂更产生了戏剧性的抗肿瘤活性，显示了独立于肿瘤细胞MDR现象的作用。 六、传递阻滞耐药机制与克服MDR的新DDS系统研究开发 药物进入肿瘤细胞内的转运障碍机理尚未完全清楚，可能与药物的结构、理化特性和肿瘤细胞转运有较密切的关系，有人提出传递阻滞主要是因为： 一、实体瘤内血管分布的不均衡性，缺少血管的区域不能直接从循环中接受药物； 二、肿瘤间质压力的异常升高，妨碍药物在肿瘤内的扩散、渗透和分布； 三、肿瘤血管的结构异常和血液黏度高对药物在肿瘤内的传递也有影响。 脂质体系统 Dedhar S等发现脂质体在肿瘤血管中的渗透性比正常健康组织的血管高，因为脂质体能被动累积于实体瘤中，而且肿瘤淋巴管导液不好，导致100nm直径的小脂质体注射入体后易选择性地为实体瘤摄取并滞留于肿瘤细胞中达几天之久。 相对于用传统方法将水溶性抗肿瘤药物递释到肿瘤细胞，脂质体使肿瘤细胞中药物浓度水平提高10倍以上，从而在不增加药物剂量的前体下部分克服MDR肿瘤的抗性。 谢谢大家！ 一些烯二炔类抗肿瘤抗生素的化学结构（A～C）以及通过Bergman重排形成双自由基的机理 作用机制 烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到这类抗生素与DNA双螺旋小沟的结合，其活化形式必须先经过Bergman重排反应形成芳香双自由基活性物质。 在DNA小沟中的双自由基接近两根链的糖-磷酸骨架。通过双自由基，同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。 三、链黑菌素 1、简介 链黑菌素（streptonigrin，SN）是从Strptomyces flocculus培养物中分离到的一种氨基苯醌类抗肿瘤抗生素。 由Rao等在1963年通过化学分析法和质谱鉴定并最终由Chiu和Lipscomb于1975年用X-衍射法确证。分子结构中A、B和C环几乎共平面，而D环与它们完全垂直。 链黑菌素的化学结构 2、链黑菌素的DNA损伤效应 链黑菌素表现出多种对DNA的不可逆性的金属络合位和络合键，通过特定的金属离子如锌、铜、铁、锰、镉、金形成链黑菌素-金属