课件：tF-EG3287 b.ppt

融合蛋白tTf-EG3287对肿瘤的靶向栓塞治疗 姓 名：谢鑫 专 业：肿瘤学 年 级：2015级 学 校：福建医科大学 导 师：陈玉强教授 研究背景 主要研究内容 创新点 研究目的和意义 技术路线 进度安排 实验结果及分析 实验总结 人体肿瘤大部分为实体瘤。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中血管和结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起重要作用。 研究背景 已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断上都有重要的评估价值。 研究背景 1971年Folkman提出了抗肿瘤血管治疗的策略，使得该治疗在实验研究和临床上取得了显著成果。研究发现在这里血管在肿瘤发生、发展、生长和转移过程中发挥着关键的作用。与传统的化疗或放疗相比，该方法对肿瘤的选择性更高，毒副作用更小，将这三种方法联合使用可有效延长患者生存期。 一、 肿瘤血管再生的条件及机制 1.血管生成开关： 缺少新生血管的肿瘤往往被限制在很小的范围内，显微镜下才能看到小至几百微米的原位癌及转移瘤，大至皮肤或膀胱的原位癌，体积也仅为1-2mm3。当肿瘤体积＞2mm3时，如果没有新生血管生成，肿瘤组织将保持静息状态或退化，反之，肿瘤体积呈指数倍增长。 2.肿瘤血管特性： 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管如内分泌肿瘤、肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等。 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。 动态的、不停增殖、形状不规则、缺少小动脉、毛细血管和小静脉的正常分级排列、内皮细胞基因表达异常、缺乏基底膜、血流动力学异常、空间分布不均等。 3.肿瘤血管形成过程： ①肿瘤分泌释放VEGF，促血管生成因子及其受体（如Flt1、Flk1、Tie1、Tie2）活性上调→内皮细胞、周细胞活化→大小、形态发生变化，分离增殖加快 hemopoietic stem cells lymphatic endothelial cells Stimulation of angiogenesis vascular endoithelial cells Stimulation of lymphagiogenesis Inhibition of embryoic angiogenesis Stimulation of pathological angiogenesis ②MMP等水解酶水平上调→基底膜、ECM降解 ③在粘附分子和整合素（如αvβ3、avb5）的参与下，血管向肿瘤方向呈出芽式生长 ④出牙的内皮细胞形成官腔→管腔连接形成血管→SMC和Pericy等特异细胞参与形成新血管的外周结构，支持其稳定性 抑制肿瘤生长的关键：抑制血管生成_标清.mp4 4.肿瘤血管调控机制： 研究背景 Positive and negative regulation of angiogenesis Activatiors Inhibitors VEGF Angiostatin bFGF Endostatin PD-ECGF TGF-β EGF PF-4 TGF-α TSP Angiopoietin-1 IFN-α、β HGF Prolactin16kd fragement TNF-α TIMS Αvβ3、αvβ5 IL-12、8 Angiogenin Tumstatin 二、 抗肿瘤血管的治疗策略 比较项目 抗血管新生 抗血管阻断 作用机制 抑制肿瘤新生血管新生的瀑布式生化反应过程 损坏或阻塞已构建成熟的治疗血管 治疗时机 抑制了肿瘤新生血管的形成 肿瘤血管塌陷、闭塞、血栓形成致肿瘤血供受阻 结果 早期肿瘤或无症状转移瘤的预防，为慢性治疗 血管已构成的较大体积肿瘤的治疗，为急性治疗 （1）针对肿瘤血管生成的治疗策略 1.利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮增殖、迁移，抑制ECM形成，诱导内皮细胞凋亡。 2.利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。 3.利用反义核酸或生物因子抑制血管生成因子表达。 （2）针对肿瘤血管阻断的治疗策略 20 世纪 80 年代