课件：急性髓性白血病的分类及其进展.ppt

被界定的特殊类型有： 1.AML伴有 t(8;21)(q22;q22), AML1(CBFα)/ETO 2．急性早幼粒细胞白血病 (AML伴 t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 PML/RARα) 3．AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22). CBFβ/MYH11) 4．AML伴有11q23(MLL)异常 ?有多系发育异常、有先期MDS史或先期治疗史者应否包括在AML分型之内？ 严重多系发育异常是指两系或两系以上的细胞有发育异常的特征，已经证明有这样表现的AML预后不良。与此类似，由MDS转化而来的AML预后也差。 继发于烷化剂治疗的治疗相关白血病明显不同于原发性急性白血病，它们伴有特 征 性 的 细 胞 遗 传 学 异 常 [3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7), t(2;11)以及复杂核型异常]，预后不良，并经常表现为多系发育异常，或先期有增生低下状态伴有类似于MDS的多系发育异常。 类似的细胞遗传学异常也常见于无先期治疗史的MDS或原发性急性白血病，特别是老年患者，提示所有这些疾病反映着相似的基因损伤，后者可以是环境因素造成的，或是医源性的。 急性白血病诊断时有多系发育异常，有MDS史或者先期烷化剂治疗史，均为不良预后因素，可能反映着共同的发病机制。因此认为多系病态造血、MDS病史以及烷化剂治疗史应纳入AML分型。 应用拓扑异构酶II抑制剂（表臼毒素和阿霉素）治疗也可伴发继发性白血病，通常为髓系白血病，但也可为淋巴细胞白血病，其细胞遗传学异常多为原发AML相关性，最常见的易位为11q23（MLL），但偶尔也可见t（8；21），inv（16）或t（15；17）。这些患者不同于烷化剂相关继发性白血病，在分类中也应予以单列。 六、进展 近年来，在AML患者中已鉴定出多种体细胞获得性突变及基因异常表达，包括MLL基因部分串联重复（PTD），FLT3基因内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突变基因和异常表达基因已成为具有评估预后相关性的分子标志物，可能成为AML新的分类因素。 NPM1基因突变 2005年，意大利Falini研究小组发现胞浆移位的NPM1基因在第12号外显子发生突变。 NPM1是一种体内蕴含丰富、高保守的、编码核质穿梭的核磷蛋白，对多种细胞生物过程起作用。 在CN-AML中，NPM1突变率为45％到62％，是突变最为频繁的基因。 NPM1突变的CN-AML患者表现许多临床特征： 女性多见； 骨髓原始细胞数、乳酸脱氢酶水平、白细胞和血小板数均高； CD33表达较高，CD34表达降低或缺如。 大约40％NPM1突变者伴有FLT3-ITD阳性。 引人注意的是来自四个相对较大的独立研究组通过多于250例患者的研究显示，NPM1突变为独立的预后良好因素，尤其在NPM1突变而不伴FLT3-ITD阳性 Dohner, H. Hematology 2007;2007:412-419 Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status FLT3基因突变 酪氨酸受体FLT3及其配体在造血祖细胞的早期增殖分化阶段起重要作用。 体细胞突变导致FLT3组成激活发生在两个受体功能区：跨膜区（JM）和TKD区。 28％-34％CN-AML患者出现长度和位点不同的串联重复突变（ITDs），ITDs突变发生在JM区域具有重要的自磷酸化作用。 11％-14％的CN-AML患者存在TKD的点突变。 多个研究小组报道在CN-AML的FLT3-ITD阳性者较FLT3-ITD阴性者预后不良，EFS、RFS和OS存在差异。最近更多数据证实等位基因突变水平的变化对预后有直接影响。 FLT3-TKD阳性对预后影响仍在讨论中。 由于FLT3组合激活突变具有预后相关性，已成为分子靶向治疗中极具魅力的靶点。目前，几种FLT3分子抑制剂已应用在临床治疗不同阶段，如来他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。 CEBPA基因突变 转录因子CEBPA是一类介导种系的特异性和多能前体细胞分化为成熟中性粒细胞的转录因子。 主要发现在CN-AML和9号染色体长臂缺失患者中 CEBPA突变者的CR期，无复发生存率（RFS）和