课件：第五章 环境化学物的特殊毒性及其评价.ppt

碱基切除修复通常修补的是单个核苷酸。由DNA糖基化酶识别结构有改变的受损碱基，并通过水解其与脱氧核糖连接的键将损伤的碱基切除，形成脱嘌呤或脱嘧啶（AP）位点，通过内切酶将DNA链切断，并去除原来与受损碱基连接的脱氧核糖，再在DNA聚合酶，连接酶的作用下填补市区碱基的部位，完成修复。 * 诱变剂引起突变后对机体产生什么样的不良后果，主要取决于作用的靶细胞类型。 （一）1.体细胞突变是细胞癌变的重要原因。大量资料表明，化学物的诱变作用与其致癌作用存在很高的相关性，在DNA损伤修复缺陷的人群中，癌症明显高发。在许多人类癌症，如不学兵、淋巴肉瘤中存在缺失、易位等染色体畸变。 2.诱变剂可以通过胎盘，直接作用于胚胎的体细胞而引起突变，干扰胎盘的正常生长发育过程，造成畸胎。 3.其他不良后果：动脉粥样硬化、衰老。 （二）1. 诱变物引起生殖细胞的突变可以是致死性的，这种突变不具有遗传性，而是造成配子死亡，流产等。 2.生殖细胞非致死性突变可遗传后代。 * Ames试验全称污染物致突变性检测。 * 鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）的组氨酸营养缺陷型（his－）菌株，在含微量组氨酸的培养基中，除极少数自发回复突变的细胞外，一般只能分裂几次，形成在显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂作用后，大量细胞发生回复突变，自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。 * * * 分裂间期可以分为三个阶段：G1期、S期、G2期。其中G1和G2期主要是合成有关蛋白质和RNA，S期则完成DNA 的复制。 G1期主要进行RNA和蛋白质的生物合成，并且为下阶段S期的DNA合成做准备。如合成各种与DNA复制有关的酶，线粒体、核糖体等都增多了，内质网在更新扩大，来自内质网的高尔基体、溶酶体等也增加了。动物细胞的2个中心粒也彼此分离并开始复制。也就是说为S期储备物质和能量。 * 癌症是严重危害人类健康和生命的疾病。 * 有促长作用的化学物称为促长剂。 * 12775天等于35年 * （1）如烷基、芳香剂环氧化物、内酯、亚硝酰胺等。 （2）如多环芳烃化合物、芳香胺类、亚硝胺类、硝基杂环类、黄曲霉毒素B-1等。 * 环境化学致癌物的评价主要是为了确定被评价的环境化学物有无致癌性、致癌作用强弱及致癌机制等。对环境化学致癌物的评价方法主要包括，构效关系等理论分析、致突变试验及体外细胞转化试验、动物短期致癌试验、动物长期致癌试验及人群流行病学调查等。 * 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包括生殖细胞发生 → 卵细胞受精 → 着床 → 胚胎形成 → 胚胎发育 → 器官发生 → 胎仔发育 → 分娩和哺乳过程。 环境化学物对生殖发育损害作用的研究可以分为两个方面。 * 精子的生成有赖于下丘脑-垂体-睾丸轴的调节功能。 * 雌性哺乳动物生殖系统由卵巢、输卵管、子宫和外生殖器等组成，卵巢产生生殖细胞和分泌性激素，输卵管是输送卵细胞和卵受精之处，自贡市孕育胎儿的器官。环境化学物对雌性的生殖毒性主要表现为性冷漠、排卵规律改变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育等。 * 生殖试验主要有三代两窝生殖试验法和两代一窝生殖试验法。 三代两窝生殖试验是一种传统的生殖试验，其目的是通过三代生殖过程来观察环境化学物的影响，该方法选用大鼠繁殖三代每代生育两窝。具体做法是将雌、雄亲代（F0）同笼交配，雌雄比例为1:1或2:1，直至受孕。亲代动物（F0）所生仔为第一代F1代，出生后应检查每窝幼仔数，死亡数以及幼仔畸形数。出生后第四天和第21天逐个称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝，亲代共生仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲鼠继续喂给受试物，留养至F1b出生21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂给受试物。F1b断奶后，接触受试物8-12周，直到性发育成熟，选出雌雄各16-20只，按前面的方法进行交配。F1b所产的第一窝幼仔成为F2a，F2a断奶后，其母鼠F1b休息十天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔为F3a，不再进行第二次交配，实验结束。 * 受孕率=妊娠动物数/交配雌性动物数*100% 正常分娩率=分娩动物数/妊娠雌性动物数*100% 幼仔出生存活率=出生后四天存活幼仔数/分娩时出生幼仔数*100% 幼仔哺育成活率=21天断奶幼仔存活数/出生后四天存活幼仔数*100% * 胎盘毒性和母体毒性均指环境化学物对整个生殖、繁殖过程的毒性作用。 * （1）例如，有的环境化学物具有致畸作用，且有特定的作用机理，与母体毒性无关。 （2）此种受试物可能既对胎盘有特定的致畸作用，也对母体具有损害作