课件：转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨.ppt

三、mTOR抑制剂：怎样用才更有效？ 内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话 Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535. Ras Raf Mek Erk Pi3K AkT S6K1 4E-BP1 IRS1/2 P P ER ER PTEN ER ER P mTOR1 mTOR2 Eif4E-F-G P P 雌激素 生长因子 生长因子受体 血浆细胞膜 细胞浆 ER靶向基因转录 核 非核的/非基因组的 核的/基因组的 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 PI3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路 依维莫司单药治疗MBC：缓解率不佳 LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56. 作者 (年) N 患者 病理学 治疗类型 RR (%) SD (%) Tabernero (2008) 19 未说明 MBC， 既往标准治疗无效 0 10.5 O’donnell (2008) 4 未说明 MBC， 标准治疗后失败 0 N/A Ellard (2009)* 49 未说明 MBC， 一线或二线 8.9 42.2 Xu (2011) 6 未说明 中国MBC，标准治疗 失败或不适合标准治疗 0 50 *II期研究，随机分为依维莫司10mg/d组和70mg/周组，结果70mg/周组因疾病进展率较高而停止入组，10mg/d组(n=33)中1例CR，3例PR，中位缓解持续时间分别为13.1个月和3.7个月；15例SD BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗,提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益 *每组均有50%的患者接受≥3次治疗 绝经后激素受体阳性、HER2阴性 晚期乳腺癌 既往非甾体类AI治疗后进展* 依西美坦 25 mg/d + 依维莫司 10 mg/d (n = 485) 依西美坦 25 mg/d + 安慰剂 (n = 239) 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性 R 主要终点：PFS (研究者评估) 2:1 Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 724例患者 既往接受内分泌治疗 EVE+EXE (n=485) PLB+EXE (n=239) 氟维司群 17% 16% 联合组延长PFS Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559. 分层分析带给我们什么启示？ 欧洲要求完成BOLERO-6: 依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司 or 卡培他滨单药 用于 HR+, HER2– ABC Variable Everolimus and Exemestane(n=485) Placebo and Exemestane(n=239) P Value Complete response 0.4 0 Partial response 9.1 0.4 Objective response — % (95% CI) 9.5 (7.0–12.4) 0.4 (0.0–2.3) 0.001 PFS分层分析：既往接受过治疗的次数越多，获益越大 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 亚组 No. HR (95% CI) EVE+EXE更好 PLB+EXE更好 既往治疗次数 1 2 ?3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0.1 0.3 0.5 1.0 10.0 EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. *Piccart M, et al. Presented at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Poster P6-04-