课件：氨磺必利讲座.ppt

* 半数有效量(50% effective dose, ED50)在量反应中指能引起50％最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。 以此类推，如效应为惊厥或死亡，则称为半数惊厥量(50% convulsion)或半数致死量(50% lethal dose， LD50)。 药物的ED50越小， LD50越大说明药物越安全，一般常以药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index，TI)，用以表示药物的安全性。但如果某药的量效曲线与其剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全反映药物安全性，故有人用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离表示药物的安全性。表示药物的安全性的指标有两个：治疗指数和安全范围（更可靠）。 * 在PFC中，D2受体的密度太低以致难以检测。 原子序号都为1的氢有3种，“正宗”的氢只有1个质子，即带1个正电荷，另两种分别叫重氢和超重氢。重氢又叫氘（音“刀”），其原子核中有1个质子，还有1个中子；超重氢又叫氚（音“川”），1个质子，2个中子。它们的质量分别是“正宗”氢的2倍和3倍。氢、氘、氚具有相同的化学性质，原子序数都是1，科学家把它们叫做“氢的3种同位素 * ASP对边缘系统D3/ D4受体的结合明显高于对纹状体(ED50在两者的数值分别为17. 3, 43. 6mg/ kg，比值为1: 2. 6)。这一现象可能是ASP引起锥体外系症状(EPS)较少的原因。 去甲肾上腺素受体: α受体：共存位置皮肤黏膜。 α1受体：在突触后激动，主兴奋；主要分布皮层、海马、脑干（脑内局限）；皮肤、粘膜、腹腔内脏血管、瞳孔扩大肌及腺体（躯体广泛）等 α2受体：在突触后激动，主抑制；主要分布于突触前膜、皮层，脑干，中脑，脊髓、基地节，小脑，海马（脑内广泛）；皮肤和粘膜血管（躯体局限）等。 * * 涉及精神分裂症的病因学中的神经递质系统的第一个假说——同时仍然是主要假说——是脑多巴胺能系统的功能活动过度，特别是中脑－边缘多巴胺通路中的神经元的过度兴奋。多巴胺假说受两个观察结果的推动： 1. 典型抗精神病药的临床效力与它们对多巴胺D2受体的结合亲和力和降低多巴胺能神经元的能力之间的强相关性 2. 增加多巴胺利用度的药物的致精神病潜力 * 帕佩兹提出以边缘系统为中心的关于情绪的神经环路—Papez环路 。 * ? * * 氨磺必利与多巴胺受体结合。 氨磺必利是多巴胺受体的拮抗剂。 不同神经元中的多巴胺受体不同。所有抗精神病药均对D2受体家族有亲和性，并且它们的效果与其对该类受体的亲和力相关。这支持如下理论：特定的多巴胺通路异常涉及了精神分裂症的发病机制。 最近已发现D2受体家族中包括多个成员：D2、D3和D4受体亚型。应注意的是，旧的D2受体术语包括整个D2受体家族，这是一个比D2亚型更大的实体，而D2亚型则更具特异性。D3和D4受体亚型主要在边缘系统中被发现，而D2亚型的分布则更广泛。D3受体的特异性定位导致了如下假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。 许多精神类药物对不同类型的受体有亲和性。大多数抗精神病药除与D2家族的受体结合外，还与许多其他神经递质的受体结合。这些受体包括5-羟色胺（5HT）、?-肾上腺素能（?）、组胺（H）或毒蕈碱（M）受体。对每一类型神经递质受体的亲和性与特定的不良反应相关。例如，?-肾上腺素能受体阻断与心血管反应和性功能障碍相关，组胺H1受体阻断与镇静相关。受体亲和谱越宽，药物的药理活性特异性越低，可能的副作用的范围越广。由于这一原因，对许多受体有亲和性的抗精神病药通常被称为“不纯药”（dirty drugs）。 氨磺必利对除多巴胺能受体以外的受体没有显著的亲和性，因此引起的副作用更少。 . * * 在体外，氨磺必利对D2和D3受体亚型有相同的亲和力，这与其他抗精神病药不同，这些药物显示了对D2亚型为主的亲和性。 抑制常数（Ki）是抑制一半受体结合的药物浓度。 Ki值高意味着达到此目的需要的药物量大，因此说明该药对该受体的亲和力低。氨磺必利的Ki D2 / Ki D3比值（0.90）高于氯氮平（0.35）或氟哌啶醇（0.26）。 * * 边缘系统是一组皮质和小脑结构，被认为是涉及精神分裂症的阳性症状的主要脑结构。 额叶皮质被认为涉及阴性症状。 VTA中脑腹侧被盖区。 * * 氨磺必利仅非常弱地与血浆蛋白结合，86%的药物以游离形式存在。因此，由生理情况或另一个药物的合并给药导致的蛋白质变化不太可能改变氨磺必利的游离活性浓度。这进一步减少了与氨磺必利的药物相互作用的可能性。 * * * * 生活质量量表（QLS）注重精神分裂症在内部状态和角色功能受损方面的缺陷症状的测度（例如情