课件：药剂科讲座.ppt

NAT2 NAT2位于第8号染色体，野生型等位基因（NAT2*4）不存在点突变；快乙酰化代谢者的基因型为的纯合子(EMs)或杂合子(IMs)，为显性性状； 慢乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，表现常染色体隐性单基因遗传特征。 PMs发生率白人为50%~59%，中国人为20%，日本人为8%~10%，最高的是埃及人，为92%。 CASE 1 以异烟肼为例，慢乙酰化代谢者由于体内乙酰化酶的相对缺乏，可能导致维生素B6缺乏而易发生周围神经炎，可表现为手脚震颤、麻木，同时服用维生素B6可治疗及预防此反应。 在体内，异烟肼经NAT2代谢生成乙酰化异烟肼而灭活，乙酰化异烟肼又代谢成乙酰化肼，此物质一方面复合生成二乙酰异烟肼，另一方面经CYP450代谢生成具有肝毒性的产物。 与欧洲人和非洲人相比，东方人快代谢发生率较高，体内可产生较多肝毒性物质，从而服用异烟肼后肝脏损伤的可能性也就增大。 CAES 2 肼屈嗪等在人体内均经乙酰化代谢： 应用肼屈嗪后，慢代谢者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显降低。 应用普鲁卡因胺后，慢代谢者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。 柳氮磺胺吡碇的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。 PART TWO 药物转运体 药物转运蛋白 ABC（ATP-binding cassette)超家族； 有机阴离子转运多肽 （ OATP, organic anion transporting polypeptide)； 寡肽转运蛋白（PEPT）； 核苷转运蛋白； 氨基酸转运蛋白； 葡萄糖转运蛋白； 维生素转运蛋白； ABC超家族 ABC(ATP-binding cassette)超家族是一种由多种转运体组成的、在机体内广泛表达的大家族。 人类ABC转运体由7个亚家族（ABCA—ABCG）组成，在人体已有48种ABC转运体被鉴定。 目前研究较多的主要是ABCB（P-gp）、ABCC（MRP）和ABCG（BCRP）。 P-gp结构示意图 MDR1编码, 1280aa, 170KD P-gp功能示意图 P-gp 很多临床常用药物都是P-gp的底物。 P-gp是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白。 MDR1与药效学 抗肿瘤治疗：使用阿霉素、长春新碱和依托泊苷等化疗后的急性淋巴细胞性白血病患儿中，3435TT或3435CT型患儿比3435CC型患儿的中枢神经系统复发的危险性低； 癫痫耐药：3435CC型个体在癫痫耐药患者中的比例远较其在药物敏感者中所占的比例高，3435TT型个体在痫耐药患者和药物敏感者中所占比例正好相反 MDR1与药效学 Fellay等发现：相对于3435CT或3435CC型患者来说，3435TT型艾滋病患者在进行6个月的抗病毒治疗后，3435TT型患者的CD4阳性细胞数量显著升高，幼稚CD4细胞也得到了最佳恢复。 P-gp与相互作用 此外，很多P-gp底物同时也是其抑制剂，它们多数是治疗指数窄的药物如化疗药物、环孢素A、维拉帕米、特非那定及大多数HIV-1 蛋白酶抑制剂等。 因此联合用药要注意调整剂量，否则将会导致不良反应的发生，如联合使用奎尼丁(P-gp抑制剂)和地高辛，可使地高辛浓度异常升高，导致恶心、呕吐, 严重的可诱发心律不齐、甚至猝死。 P-gp and BBB P-gp表达和转运功能的差异可以影响个体药物或毒物透过BBB的能力和程度： Abcb1a 缺失的转基因小鼠奥氮平脑内浓度较野生型小鼠高3倍 （Neuropsychopharmacology 2006;29:551-557) 3435CC型个体更容易产生抗癫痫药耐药； （New Eng J Med 200;348:1442-1448) MRP 1, 2, 3, 6 4, 5 MRP2 and BBB 癫痫耐药患者病灶内皮细胞MRP2过度表达 （Epilepsia 2003；42:1501–1506） 丙磺舒可以明显增加苯妥英钠脑细胞外液浓度 MRP2基因敲除小鼠脑内苯妥英钠浓度显著高于普通小鼠； 丙磺舒可以显著增强癫痫模型小鼠苯妥英钠的抗癫痫活性；（JPET 2005；306:124–131） MRP2研究难点 很多底物与OATP转运底物重叠，所以单独研究MRP2难以得出准确结果； MRP2对底物经胆道排泄的作用不容忽视，研究时应该一并考虑； 为明确MRP2的体内作用，最好的方法是将底物进行同位素标记； PART THREE 药物作用受体或靶点 药物作用靶点 β-肾上腺素受体； 血管紧张素受体（ATR）; 多巴胺受体； 5-HT； 阿片受体； 胰岛素受体等； 药物作用靶点 大量的研究表明：药物受体基因多态性影响与之