课件：新抗过敏药.ppt

（二） 药效基团的连结 （三） H1和H2受体拮抗作用的研究 第三节 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂为弱碱性化合物，在体内胃中泌酸小管口形成活性形式与质子泵发生不可逆共价结合，属非可逆性。 奥 美 拉 唑 化学名：5-甲氧基-2[[（4-甲氧基-3，5-二甲 基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-苯并咪唑 商品名：洛赛克（Losec） 奥克（国产） 是第一个上市的质子泵抑制剂。 奥美拉唑的作用范围： 对基础胃酸分泌和有组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。 对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。 在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率，症状缓解，疗程长短、耐受性和复发率方面显著优于H2受体拮抗剂西咪替丁和雷尼替丁。 口服本品生物利用度54%，t 1/2 1h，给药16h后从体内排出，排出的本品几乎全部是代谢物。 大多数消化性溃疡的愈合率与复发率与幽门螺旋杆菌有关，单用奥美拉唑可抑制但不能根除幽门螺旋杆菌，与阿莫西林配伍使用，或再辅以甲硝唑则疗效更佳。 临床剂量20mg/d治疗消化性溃疡，反流性食管炎等，剂量增加为20mg/tid，治疗卓-埃氏综合症。 习题及答案 1组胺受体有哪些亚型，与组胺结合后会产生哪些生理活性？ 2.H1，H2受体拮抗剂能治疗哪些疾病？ 3.经典H1受体拮抗剂有哪些结构类型，并举例说明。 5.简述经典H1受体拮抗剂的构效关系。 6.写出马来酸氯苯那敏的合成路线。 7.写出盐酸雷尼替丁的合成路线。 8.写出H2受体拮抗剂的构效关系 1.组胺受体有哪些亚型，与组胺结合后会产生哪些生理活性？ 目前已知的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2及H3受体，组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多于消化性溃疡的形成有密切关系。组胺H3受体虽已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。 3.经典H1受体拮抗剂有哪些结构类型，并举例说明 1.乙二胺类 ： 2.氨基醚类： 盐酸苯海拉明 3.丙胺类：马来酸氯苯那敏 氯环利嗪 4.三环类： 盐酸赛庚啶 5、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 芳环 连接部分 叔胺 （1）Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。Ar1和Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性 相关。 （2）NR1R2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基，其碱性氮原子pKa值约为9，与H1受体G-蛋白上Asp116残基羧酸形成离子化的氢键。 （3）X是sp2或sp3杂化的碳原子，氮或连氧的sp3碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。 叔胺与芳环中心的距离一般为50—60nm。 6.写出马来酸氯苯那敏的合成路线。 220℃ 新洁尔灭 7.写出盐酸雷尼替丁的合成路线。 盐酸雷尼替丁 8.写出H2受体拮抗剂的构效关系。 H2受体拮抗剂都具有两个药效基团： 具碱性的芳环结构 平面的极性基团 受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。 * * * * * * * * + HgO/S Na2CO3/DMF 阿司咪唑的合成路线之二 HBr HOAc Na2CO3 / KI / DMF * 张秀兰 * 2.2经典H1受体拮抗剂的构效关系 Ar1是苯环、杂环或取代杂环，Ar2为芳环或芳甲基， Ar1、 Ar2 可桥连成三环。 Ar1、 Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性有关。 NR1R2一般是叔胺或环系统的一部分，常见的是二甲氨基或四 氢吡咯基。 芳环 连接段 叔胺 X是sp2或sp3杂化的C、也可以N、O原子。 n ＝2~3,—般为2，使芳环和叔氮距离保持在50-60nm。 * 张秀兰 * n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异： 手性中心近芳环端：右旋体活性高 手性中心近氨基端：差别不大 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大 抗组胺药副作用 心脏毒性（二代，如阿斯咪唑） 抗组胺药临床应用 转氨酶升高 皮疹 体重增加 嗜睡（一代） 癫痫 过敏性休克 发音不清 以80年代为界限： 第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 第二代长效、非镇静