老年痴呆动物模型研究进展.pptVIP

8、与免疫有关的AD动物模型 近年来的研究表明，与自身免疫系统衰退有关，如老年斑中Aβ标记和免疫球蛋白链相似， 因而可以利用提取抗原-抗体复合物沉积形成淀粉样核心导致神经变性和老年斑形成，从而制备AD动物模型。 9、自然衰老的动物模型 一般采用老年啮齿类及非人灵长类动物。 实验结果显示:老年小鼠和大鼠脑中Ach E活性比对照组显著升高,Cha T活性明显降低,M受体结合容量也显著降低,说明老年小鼠和大鼠脑内胆碱能系统活性较低,类似于AD患者脑内胆碱能系统的表现。 （缺点：只是部分模拟与正常衰老有关的神经生化改变） 10、实验性自动免疫痴呆( EAD)模型 从神经-内分泌-免疫网络的理论出发,认识到免疫应答可以反馈调节神经系统功能, 因此用SRBC免疫老年大鼠,观察到SRBC通过免疫应答的负反馈作用,明显降低了老年大鼠的记忆力,并且SRBC免疫可使老年大鼠皮层、海马和纹状体中的M 和β 受体结合容量显著降低,且明显低于老年对照组。 11、其他 剥夺睡眠、应激反应及电休克等也可产生 记忆缺失。 THANK YOU 药理学 老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因, 它是一种严重的、退行性脑疾患,多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆。 临床特征是进行性认知功能障碍, 至疾病后期, 患者生活不能自理及卧床不起, 不能说话甚至连自己的近亲都不认识。 病理改变包括广泛的神经元丢失、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT) 和老年斑。 病理改变 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。（正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%。 ） 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白，脑内β –淀粉样蛋白过度积聚。 发病机制 目前公认的发病机制主要有： 1.淀粉样肽假说 2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关 3.中枢胆碱能损伤 4.兴奋性氨基酸毒性学说 1.淀粉样肽假说 由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。 凝聚态A在脑实质的沉积启动病理级联, 导致 NFT 形成, 神经元丢失和痴呆表现。 在AD患者脑内，Tau蛋白异常过度磷酸化，并聚集成双螺旋丝形式，与微管蛋白的结合力降低，失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理性沉积，导致了神经原纤维缠结（NFTs）的形成，而NFT可作为大脑早老化的标志。 淀粉样肽假说强调 A 凝聚而非已成熟的淀粉样纤维在AD 发病中的作用。具有神经毒性的A 参与了NFT 的形成。但前脑额叶痴呆与 17 号染色体有关联。细胞内 tau 的凝聚也可由 tau 基因突变直接引起. 微管是重要的细胞骨架成分, 与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关。微管由管蛋白( tubulin) 和微管相关蛋白( tau 含量最高) 组成。Tau蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白. 淀粉样肽假说: AD患者较正常老年人脑内NFT数目更多、分布更广。NFTs随AD的发展而增多，并与临床痴呆的程度相关。 早老素 1( PS 1) 和早老素 2 (PS 2) 突变参与了AD 老年斑和NFT 的形成。 PS 在 AD 发病中的作用是:促进 A 的沉积, 损伤线粒体, 产生自由基, 造成钙稳态失调和释放凋亡因子引起细胞凋亡, 提高 GSK 3 活性, 增加 tau 蛋白的磷酸化。 2．与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关 载脂蛋白 E (apolipoprotien E, APOE) 基因定位于 19 号染色体, 人类的 APOE 基因有三个等位基因即 APOE2, APOE3, APOE4。 APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。 APOE4 在 AD 发病中的作用是: 促进 A 的形成, 减少 A 清除, 促进 tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。 3.中枢胆碱能损伤  胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱（Ach）合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。 在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说也是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。 神经化学 AD患者