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《生物制药工艺学》第1章生化药物制造工艺课件
本门课程由以下三大部分内容组成 3.天然生化药物是新型生物药物的先导物: 通过合理药物设计,可以创制疗效更高,作用更专一,更易为机体接受,副作用与不良反应更小的新药。 GLP-1的结构 人体内源性的GLP-1有两种形式:GLP-1(7-36)-NH2和GLP-1(7-37),前者较后者在C末端缺少一个Gly,但末端是酰胺化的。其N末端的His-Ala结构是人体内DPP-4酶的识别序列,可迅速被切去,酶切后的产物失去降糖活性且是原形多肽的竞争性抑制剂。 GLP-1的天然受体激动剂 上图显示的是Exendin-4的分子结构,该分子是源于美洲巨蜥唾液的一种天然多肽,它与GLP-1有53%的序列同源性,是GLP-1受体的天然激动剂。由于N端结构为His-Gly,该分子可有效抵抗DPP-4的酶解,其体内半衰期为3.3-4小时,每天注射两针。 GLP-1的结构改造 上图显示的是Novo Nordisk公司基于GLP-1研发的Liraglutide,该分子第34位Lys突变为Arg,第26位Lys软脂酸修饰后可与体内的白蛋白结合。与白蛋白偶合后的分子一方面可以有效的抵抗酶解,另一方面可显著延长体内半衰期(12.6小时),该药物在临床上可实现每天注射一针。 GLP-1的结构改造 上图显示的是采用PEG修饰GLP-1的结构,通过对GLP-1第34位Lys进行选择性修饰可显著提高GLP-1对DPP-4的抵抗能力(酶解半衰期自9.6min延长至88.1min),而其生物学活力保持良好(PEG-GLP-1生物学活力是GLP-1原形多肽的93%)。 第一节 氨基酸类药物 微生物,植物细胞,动物细胞 化学合成,生物合成,天然存在 底 物(AA前体) 生物反应器 含L-AA反应液 L-AA 酶转化法生产L-AA流程 * * 重要生物药物制造工艺 第 三 篇 基础篇:生物制药工艺基础 1 技术篇:生物分离工程技术 2 品种篇:重要生物药物制造工艺 3 生物药物的类别 (一)天然生物药物 1.微生物药物 microbil medicine 2.生化药物(含海洋药物) Biochemical medicine(Marine medicine) (二)生物技术药物(新生物制品) 1.DNA重组药物(DNA recombinant medicine)——基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物 (三)合成或半合成生物药物 聚乙二醇化技术原理 屏蔽效应 B E C D A 减少酶的降解 降低清除率 提高溶解度 降低免疫反应性 降低免疫原性 经典案例——PEGASYS IFN INTERON PEGASYS 分布容积,L 31–98 80* 6–14? 清除率,mL/h 11,800–16,170 1,540 80 吸收半衰期, h 2.3 4.6 50 峰/ 谷比值 无限 100 1.5-2.0 清除半衰期,h 2–5 ? 40 77 生化药物制造工艺 第 十 三 章 生化药物的定义、分类、特点 定义:具体运用生物化学研究方法,从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性物质,通称生化药物(Biochemical medicine)。 酶类药物 辅酶类药物 核苷酸与核酸类药物 多肽类药物 氨基酸类药物 蛋白质类药物 多糖类药物 脂类药物 分 类 生化药物特性 1.药理学特性: 1 药理活性高,针对性强 毒副作用少,营养价值高 2 生理副作用常有发生 免疫原反应 过敏反应 3 生化药物特性 2.化学特性: 1 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高; 结构复杂,生物活性受空间结构严格限制,稳定性差; 2 易染菌、腐败 3 GLP-1具有明确的 降血糖活性,但由 于半衰期过短,原 形难以直接用于临床 先导物 分子改构及受体天然激动剂的 筛选,代表性药物是Exendin-4 化学修饰,代表药物是Novo Nordisk公司 的Liraglutide 融合蛋白,代表药物是HGS 公司的Albugon(融合白蛋白) 生化药物特性 80-90年代 70-80年代 50-70年代 有机溶剂分级分离、等电沉淀 --------粗提物 100余种 离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术 --------提高了产品的纯度和收率 350余种 多种层析技术、超速离心等 --------高纯度的生化药物 500多种 生化药物的资源 植 物
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