IL9在小鼠银屑病皮损的表达及其抗体对IL17 CCR的影响研究.docx

删烨。 IL．9在小鼠银屑病皮损的表达及其抗体对 IL．17、CCR6的影响研究 硕士研究生：李婷 指导教师：温炬教授 摘要 研究背景 银屑病是一种常见的慢性炎症性疾病，银屑病病程长、反复发作，目前尚 无根治方法，给患者及家庭带来巨大的经济及精神压力。 银屑病发病原因及发病机理尚未完全明确，多种因素如环境、精神神经、免 疫、内分泌及遗传因素等共同参与了其发病，自身免疫异常是其中的中心环节。 近年来的研究表明银屑病是一种Thl／Thl7细胞介导的多种细胞因子参与的疾病， Thl7细胞参与多种自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎等，在这些疾病中发挥了重要作用。 银屑病发病中以Thl7细胞及其相关细胞因子如白介素(IL)．17、IL一22等占主 导地位，IL一17转基因小鼠表现出与人类银屑病高度相似的病理表现。银屑病皮 损及血清中IL一17及IL一22蛋白含量及mRNA含量均升高，并与病情严重程度明显 相关，IL．17抗体用于治疗小鼠银屑病皮损也取得了显著疗效，红斑、鳞屑、皮 肤增厚等临床症状的缓解伴随着血清及皮损中IL．17等的含量下降，这些都说明 了IL．17在银屑病中的重要作用。IL．17通过多种途径参与银屑病的发病：促进多 种炎症因子如干扰素(IFN)．v、肿瘤坏死因子(TNF)．cc、IL．6、IL．9、IL．18、 IL．36、粒细胞．巨噬细胞刺激因子(GM．CSF)、抗菌肽等的产生，刺激角质形成 细胞的增生反应以及局部炎症的形成；刺激血管内皮生长因子(VEGF)的产生， 促进毛细血管增生及局部血管扩张；通过促进各种趋化因子如IL．8、CC趋化因 万方数据  中文摘要 子配体(CCL)20、CC趋化因子受体(CCR)6的产生，吸引中性粒细胞、树突 状细胞、淋巴细胞等向表皮的迁移，共同促进局部炎症浸润以及银屑病样皮损 的产生。另外，Thl7细胞也分泌IL．22等细胞因子，通过直接作用于角质形成细 胞，促进其增生，参与银屑病的发生。 Thl7细胞向表皮靶向组织的迁移浸润是银屑病发病中最早的过程，CCR6 表达于Thl7细胞、树突状细胞等表面，参与其向表皮的迁移，CCL20是其特异 性的配体，主要表达于角质形成细胞，研究表明银屑病皮损CCL20、CCR6表达 升高，表明银屑病皮损中Thl7细胞、树突状细胞等受到多种因子的作用，在 CCL20．CCR6介导下，向表皮聚集、迁移增多。IL．17、CCR6的表达受多种因 素调节，如TNF．a、IFN．7等，近来有研究表明IL．9对Thl7通路及其相关因子 如IL．17、CCR6等有调节作用。 IL．9是一种单链糖蛋白，具有维持T淋巴细胞克隆、促进其生长分化的功能。 研究表明银屑病患者皮损IL．9水平增高，外周血Th9细胞比例及IL．9含量较正常 人升高，提示IL．9与银屑病的发病相关。IL．9最初被认为是一种Th2相关的细胞 因子，既往研究集中于过敏性哮喘、寄生虫感染、特应性皮炎等，在这些疾病 中对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、气道上皮细胞等的生长分化、信号传导及功能 方面发挥起着重要的调节作用。在哮Oi}；i@IL．9通过信号传导及转录激活因子 (STAT)通路促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞的分化、成 熟与增殖；增强肥大细胞对于变应原的反应，促进气道高反应性的产生；提高 气道上皮细胞分泌粘蛋白的量，提高杯状细胞的比例；促进炎症细胞分泌IgE、 IL．13等。在对抗寄生虫感染方面，IL．9可促进肠道嗜酸性粒细胞以及肥大细胞 的增殖以及IgE、IgG的表达，刺激肠道肌肉收缩，从而加快寄生虫从肠道的排 除，增强机体对抗寄生虫感染的能力。 近年来发现Th9细胞、Thl7细胞、调节性T细胞(Treg细胞)等也可以产 生IL．9，体外实验中IL．9对Thl7细胞的分化有一定的调节功能，对于初始T 细胞的分化及多种细胞因子如TNF—C【、IFN-T、IL．17等的分泌有重要作用。IL．9 II 万方数据  硕士学位论文 参与多种Thl7相关自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、实验性自身免疫性脑脊 髓炎、实验性自身免疫性葡萄膜炎等，在这些疾病的血清、皮损或关节液、脑 脊液中升高，并与病情严重程度相关。另外，研究发现在黑素瘤中IL．9可通过 吸引CCR6+树突状细胞到局部肿瘤部位，发挥抗肿瘤作用。研究发现在实验性 自身免疫性脑脊髓炎中IL一9可以介导CCR6+Thl7细胞向中枢的迁移，参与中枢 神经系统炎症的形成。应用IL．9抗体通过降低局部IL．17的水平及Thl7细胞的 数量，缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎、实验性自身免疫性葡萄膜炎的病情。 以上研究表明IL．9对Thl7细胞通路有调节作用，而银屑病的发病中Thl7细 胞及其相关因子如IL．17、CCR6发挥了重