IVM鼠脑组织神经活动配体-受体相互作用通路基因表达改变可导致父源性子二代基因表达异常-生殖内分泌专业毕业论文.docx

浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 致谢 让我永远在追求真知的旅途中不会感觉孤单和疲倦。 在这个世界上，我最需要报答和感谢的人，就是我的父母。感谢你们，把我 带到了这个美好的世界，给了我自由的空气和灿烂的阳光，感谢你们，谆谆的教 导，殷殷的嘱托，一直支持我的前进，一直给予我无尽的鼓舞，让我有了今天的 成长。 感谢所有关心、支持、帮助过我的良师益友。衷心感谢对我硕士论文进行评 审的各位专家教授，感谢对论文的指导和提出的宝贵意见! 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 序言 青 专 自1978年世界首例“试管婴儿”诞生以来，以体外受精．胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF．ET)技术及卵胞浆内单精子注射 (intracytoplasmic sperm injection，ICSI)技术为代表的辅助生殖技术(assisted reproductive technology， ART)获得了巨大的进展，已成为当前不孕不育症治疗 的最有效方法，至今全球已经有500多万婴儿通过ART出生。常规IVF．ET及ICSI 均涉及超促排卵的过程，即通过促排药物诱发排卵，获取多个MII(metaphase II) 期卵母细胞。这个过程存在诱发卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的风险，据统计常规超促排卵周期的OHSS发生率为0．6．14％， 其中多囊卵巢(polystic ovary，PCO)及多囊卵巢综合征(polystic ovarian syndrome， PCOS)病人的发生风险为最高。卵细胞体外成熟(in vitro maturation，IVM)技术模 拟体内卵母细胞成熟环境，从未经药物刺激或低剂量药物刺激的卵巢直接获取未 成熟生殖泡-期(germinal vesicle，GV)卵母细胞，体外培养成熟为MII期后用于ICSI， 是克服常规IVF．ET药物促排引起患者OHSS发生风险的理想途径，已经成为PCO 和PCOS、卵巢反应不良妇女不孕症治疗的主要方法之一。 IVM过程卵母细胞脱离体内自然环境，不仅内分泌和旁分泌环境改变，还要 经受相关体外操作的刺激。因为这些体外暴露和体外操作刚好处于配子成熟和胚 胎早期发育的敏感窗I：1期，故易造成卵母细胞和植入前胚胎表观遗传重新编程进 程的改变。目前已有研究表明IVM较常规IVF受精率、卵裂率、胚胎生长速率和 移植后的妊娠率均有降低，而限于IVM开展年限，IVM子代远期安全性的研究为 数不多。迄今已有研究表明IVM可能会引起子代部分生长因子表达异常及印记改 变，亦有研究提示IVM子代有智能或心理运动发育指数降低、学习和语言障碍， 故IVM儿基因中表观遗传学修饰异常及远期安全性受到研究者的关注。 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗 传的变化的学科，主要是通过基因的可遗传修饰传递遗传性状。在胚胎发育早期， III 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 序言 不良暴露使机体发生适应性变化，导致表观遗传修饰改变，影响相关基因的表达， 而且这种适应性变化可以持续到成年期，并可能引起成年期组织、器官的生理功 能，甚至结构的改变。这类胚胎iNJk发育编程(developmentprogramming)异常所致 异常的表型及特征有可能持续至成年，甚至传递给子代，称之为传代效应 (transgenerational effect o上述这些有可能诱发疾病的异常表观修饰称为表观突变 (epimutation)，其代间传递可能是传代效应的潜在机制。 现今七八十年代出生的ART儿逐步进入婚育期，ART对人类的跨代影响已逐 步显现，我们不禁要问在ART子一代(firstfilial generation，F1)中出现的异常表 型或是一些疾病的高危因素是否会在子二代(secondfilial generation，F2)代中传 递，因而ART儿婚育后代生长发育、相关行为学及代间传递效应的研究显得尤为 重要。先前本课题组应用芯片技术对IVM小鼠F1代的脑组织进行了全基因组芯 片分析，其中芯片分析中的差异性结果Go(gene ontology)分析提示脑认知精神 水平的指向，进一步的信号通路(pathway)分析发现IVM F1代新