JAK2STAT3通路糖尿病心肌病的调节作用及药物的干预效应.docx

学校代码： 学校代码： 10023 学 号：82012002021 博士学位论文 J|AK2／STAT3通路对糖尿病心肌病的调节作用 及药物的干预效应 所 院 阜外心血管病医院 姓 名 高海洋 指导教师： 吴永健教授 导师小组： 滕思勇教授 钱杰教授 学科专业： 内科学 研究方向： 心血管病 完成日期： 二零一五年五月一令一直年血月 万方数据 目录弓I言 目录 弓I言 1 英文缩略语表 2 论文I ．．5 JAK2／STAT3通路在2型糖尿病大鼠糖尿病心肌病发生发展中的动态演变及药物的 干预效应 ． 5 中文摘要 ．5 ABSTRACT ．．8 前言日U舌 。12．Z 1材料与方法 1 8 2结果 ．3 1 3讨{念 ．62 4结论 ．69 5创新点及意义 69 6限制性及不足 69 论文Ⅱ 75 二甲双胍改善高糖心肌细胞损伤与激活STAT3通路相关 ．75 中文摘要 75 ABSTRACT．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．76 前言fjU舌 ．47。777 1材料与方法 78 2结果 ．86 3讨{仑 ．91 4结{仑 ．94 5创新点及意义 94 6限制性及不足 94 参考文献 95 综述 ．99 糖尿病心肌病的研究进展 ．99 论文Ⅲ ．．110 糖尿病病程对不同冠脉再通方式(DES／CABG)术后远期预后的影响 110 万方数据 中文摘要 中文摘要 ．110 ABSTRACT ． ．1 11 英文缩略语表 ．112 前言日U舌 ．．． ．．11．． 1‘3一 1研究方法 一114 2结果 ．．1 15 3讨{仑 ．．11 6 4结论 ．．11 8 5创新点及意义 一1 1 8 6限制性及不足 ．．11 9 附图表 ．1 20 参考文献 ．127 后记 ．．130 致谢 ．．131 独创性声明 133 万方数据 北京协和医学院中国医学科学院 北京协和医学院中国医学科学院 博士学位论文 习I士 々I百 随着经济高速发展和人民生活方式的转变、老龄化进程的加速，我国糖尿病的 患病率及病死率正呈现逐年上升的趋势。国际糖尿病联盟资料显示，11．6％的成年 人(1．14亿人)患有糖尿病，占全球糖尿病患病总数的驺。其中，糖尿病心血管 并发症是糖尿病致死致残的主要原因，严重影响患病个体的生活质量，同时给个人 和国家都带来沉重的经济负担。据世界卫生组织估计，2005至2015年间中国由于 糖尿病及相关心血管并发症导致的经济损失达5577亿美元。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病心血管并发症的重要组成部分，是糖尿病病人发 展为心力衰竭的重要原因之一。DCM的发生在早期阶段通常不被察觉，往往在病 人出现心衰症状后才得以被关注，而此时疾病进程和心力衰竭的症状都难以得到有 效控制。如何对DCM早期诊断和早期治疗，是当今临床上面临的严峻问题。因此， 对DCM的发病机制和药物靶点的研究探索意义重大。 在近半个世纪的科研探索过程中，人们提出了关于DCM的多个潜在发病机制， 包括脂肪酸葡萄糖代谢异常、氧化应激损伤、钙稳态失衡、线粒体功能障碍、心脏 自主神经病变、肾素．血管紧张素系统的激活、糖尿病微血管病变、离子通道异常等 等。在此基础上也提出了许多药物，试图来防治DCM的发生发展。然而，大部分 药物的临床试验结果令人沮丧，基础研究向临床转化举步维艰。这促使我们思考， 我们所一直忽略的细节也许是瓶颈的关键。我们发现，既往关于DCM发病机制的 研究往往从“致病因素”角度出发，而机体自身“保护因素”鲜有涉及。人类机体 作为一个精密运行的整体，在生理状态下，神经系统和体液以及免疫系统的调控达 到动态平衡。在病理状态下，神经体液及免疫系统的调控尤为突出，通过上调或下 调，抵抗、去除、侵袭作用，发挥最大程度的保护功能。己发现，机体自身保护系 统的调节在多种疾病发生发展中扮演了重要角色，而在这其中，各种细胞信号转导 通路都起到了不可或缺的“调度”作用。通过查阅文献，我们发现酪氨酸激酶／信号 转导子和转录激活子3(ianus kinase／signal transducer and activator of transcription， JAK／STAT3)通路作为重要的保护通路在心肌缺血再灌注中己得到广泛的研