mir26b下调EphA2表达抑制原发性肝癌细胞增殖 侵袭和移的机制研究.docx

参考文献 一95 致谢 loo 攻读博士学位期间发表的学术论文 101 外文论文 l 02 学术论文评阅及答辩情况表 l 34 万方数据  CATALOGUE Chine se abstract ．．1 E ng Iis h abstract ．．5 List of abbreviations 9 Research background 10 Part I The expression of miR-26b and EphA2 in HCC cells 16 Introduction 16 Materials and methods ．．1 7 Results ．．25 Discussion 26 Conclusion ．．32 Appendix figurestables ．．33 Ref．erences 38 Part II miR一26b directly targets EphA2 in HCC cells ．45 Introduction ．45 Materials and methods ．46 Results 5 1 Discussion ．53 Conclusion ．．58 Appendix fjgurestables 59 Ref色rences 6l Part III miR一26b inhibited proliferation， migration and inVasion of HCC cells ．69 Introduction 69 Materials and methods ．70 Results 79 Discussion ．8l Conch】sion 87 Appendix figurestables 88 References 95 Acknowledgments ．100 万方数据  List of published research paper ．．10l English articles ．102 Comments of thesis and resuh of def．ense ．．134 万方数据  山东大学博士学位论文 中文摘要 肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是各国都比较常见的一种恶性肿 瘤。近几年，肝癌的发病率明显上升，人们的生活、健康受到了严重威胁。尽管引发肝 癌的危险性因子都已得到很好的研究，但是对该癌症发生的病理机制并不很清楚。随着 越来越多的人被肝癌夺走了珍贵的生命，人们迫切需要对肝癌的发生、发展和转移的机 制有更多的了解以便开发出治疗肝癌的有效方法。 MicroRNAs(miRNAs)，是内源性单链的非编码RNAs，长约19—25核菅酸，它们通 过直接结合3’非编码区(3’UTR)目标信使RNA(mRNA)，使这些mRNA翻译抑制或直 接降解，从而调控下游相关基因的表达。研究表明，miRNAs参与了多阶段发育过程， 包括胚胎发生、发展、细胞增???、细胞凋亡等。越来越多的研究证实，大量miRNAs在 癌症组织细胞中异常表达，作为癌基因或抑癌基因，它们在各种癌症的发生和发展过程 中起着重要的调控作用。因此，可以通过研究miRNA靶向调控它们靶基因的表达情况， 为癌症疾病探索新的治疗策略。相关研究发现，大量miRNAs在HCC中存在异常表达的 情况，例如：有研究证实，miR一144在HCC中表达明显下调，作为肿瘤抑制miRNA的 miRl41，它通过靶向结合Tiaml和zinc finger E-box binding homeobox 2(ZEB2)抑 制其表达从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。miR一302b的表达水平在临床肝癌病人中有 明显降低，在体内和体外的实验中均证实JIliR一302b都能通过靶向结合AKT2抑制肿瘤 的侵袭。miR～184作为一个致瘤性的miRNA，能在肝癌中直接靶向工NPPLl基因。因此， 对表达异常的miRNAs进一步研究有利于了解HCC的发生和发展。 促红细胞生成素肝细胞受体(Erythropoietin—producing hepatocellular(EPH) receptors)属于酪氨酸激酶受体家族(receptor tyrosine kinases，RTKs)的亚家族， 多种生物学过程都有这类蛋白的参与，同时在疾病的发生和发展过程中起着非常重要的 作用。许多研究表明：EphA2，作为一个Eph受体家族的成员，其在肿瘤的发生、发展、 转移和血管再生等多方面起到非常关键的作用。越来越多的研究表明EphA2是多种癌症 的潜在治疗靶点，包括胃癌、食道鳞状细胞癌、胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、卵巢癌、肝 小胆管癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌等。例如：1i等人的研究中表明，EphA2 在