HIF1α对肝癌复发转移及肝癌内外相关微境的影响.docx

博士论文 博士论文 中文摘要 中文摘要 肝细胞肝癌是我国常见的恶性肿瘤，好发于40岁到60岁的男性，恶性程度 高，发展迅速，虽然手术是当前肝癌的主要治疗手段，使得肝癌由不治之症变成 部分可治，但手术后的高复发率尤其是肝内复发转移仍然是影响肝癌预后的首要 因素。任何事物的发生发展都是内因和外因共同作用的结果，肝癌的肝内复发转 移同样取于肝癌组织本身和癌旁正常肝脏组织。 肿瘤组织中可以概括为肿瘤细胞和肿瘤细胞所处的微环境两个主要部分。 既往的研究主要集中在肿瘤细胞本身，包括肿瘤细胞癌基因和抑癌基因的改变， 肿瘤细胞分化程度，表型改变等等。然而，现代研究发现，肿瘤所处的微环境在 肿瘤的发生发展中同样有非常重要的意义。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生长、增 殖和进展的生存环境，包括与肿瘤细胞密切联系的细胞因子，生长因子、间质细 胞、炎症免疫因子和细胞、电解质、pH值以及其他众多因素等等。 有学者将肿瘤的转移比作“种子和土壤。在肝癌研究领域，传统的研究 都是研究原发肝癌本身。然而，肝癌以外的肝组织却常常被视作正常的组织而忽 略了对其进行研究。事实上，这些肝脏组织尤其是癌旁的肝组织，不仅仅是肝内 复发的最常见区域，而且在原发肝癌生长时就有能够为肝癌细胞的转移扩散提供 趋化的方向和适应生存的微环境以支持扩散的肿瘤细胞生长增殖形成微转移灶。 癌旁微环境这些特点即使在原发肿瘤很小的时候就已经具备了。 在肿瘤微环境的研究中，人们发现缺氧时人体实体肿瘤的普遍特征。实体 肿瘤内部缺氧主要和两大因素有关：氧的利用增加，氧的供给减少。例如肿瘤细 胞的异常的分裂增殖，细胞高代谢率以及细胞的大量坏死，凋亡、自噬等生命反 应均导致肿瘤组织快速完全的消耗氧；然而氧的供给不足却可能是肿瘤缺氧的主 要原因：肿瘤细胞的排列不规则会影响氧从血管向细胞中的扩散，更重要的是肿 瘤内血管紊乱，如形成盲端，癌栓、血栓导致微血管的阻塞等等，还有肿瘤病人 本身的贫血以及红细胞运送氧的能力下降，这些因素都能引起氧的供给不足，从 而造成肿瘤组织内缺氧微环境的存在。 缺氧对肿瘤细胞的特性有重要的意义，研究证实，缺氧与肿瘤细胞的发生、 增殖、凋亡、自噬和代谢等均有密切的联系。 肿瘤细胞和正常细胞最明显的区别之一就是肿瘤细胞长期处于缺氧的生存 环境下。肿瘤细胞不但本身能够适应缺氧，而且缺氧已经成为肿瘤细胞赖以生长 增殖和保持其特性的生存环境。这种情况的出现，也许和缺氧对肿瘤细胞的自然 选择有关。缺氧不但控制着细胞的增殖而且还控制着细胞的凋亡。从细胞开始恶 变到形成成恶性程度高的肿瘤的过程中，那些能够适应缺氧微环境的恶变细胞变 l 博士论文 博士论文 中文摘要 存活下来并继续增殖继而形成高度恶性的肿瘤组织，而不适环境的细胞则通过凋 亡等途径消失在历史的长河中。研究还发现，除了影响肿瘤细胞本身的特性，缺 氧还和肿瘤组织中的炎症，血管新生等病理特征有密切联系。存在即合理，既然 缺氧是人类实体肿瘤中普遍的特征，肿瘤组织的大部分生命活动都可能与缺氧微 环境存在或多或少的联系。 虽然人们很早就开始肿瘤与缺氧的关系，但一直以来都缺少很好的工具， 直到人们发现缺氧诱导因子(HIFs)为止。与缺氧引起细胞外源性标记的改变不 同，HIFs是缺氧状态下产生最重要的一类内源性转录因子，是引起众多缺氧反 应的上游因子。其中，HIF·l是是分布最广，重要性最大，研究得最为透彻的一 个，HIF—l a是其发挥功能的单体。HIF．1 Q的表达和缺氧的严重程度呈正相关， 同类组织，缺氧越严重的区域HIF．1 Q表达越高。而且，在缺氧发生后的短时间 内，细胞内HIF．1 11就迅速升高到一定水平。 当前的研究已证实，HIF-l Q可直接调控60多个目的基因，而且不断有新 的目的基因不断被发现，是缺氧影响组织代谢和微环境改变的主要纽带。在肿瘤 组织内，HIF．1 Q与肿瘤的进展有密切联系。HIF—l Q可以调控细胞凋亡与增殖， 使得肿瘤选择性地增殖那些更适合在缺氧微环境中生存的肿瘤克隆。HIF．1 a调 控与糖酵解的关键酶，使肿瘤细胞具有在缺氧下也能生存的特性。更重要的， HIF一1 Q可以促进血管新生，上调多种血管生长因子及其受体。HIF．1 Q还能促进 基质金属蛋白酶(MMPs)分泌增加，降解基质，也可调控与细胞粘附和运动相 关的受体和配体，如CXCR4，c．Met，SDF．1等，进而促进肿瘤细胞的扩散和侵 袭。HIF．1 Q还可以促进COX．2，NF．K B等炎症相关因子的转录