北京大学化学信息学course-13三维结构的实验据资源基于三维结构的计算方法.ppt

化学信息学 第十二讲 三维结构的实验数据资源 基于三维结构的计算方法 剑桥晶体结构数据库（CSD） 有机物、有机金属和金属复合物 二维结构/三维结构 晶体学数据（空间群、晶胞参数）、X-ray/neutron 衍射数据等 参考文献 蛋白质数据库: PDB Http:///pdb 大于10,000个大分子三维结构 包括蛋白质、碳水化合物、DNA、DNA/蛋白复合物 X-ray/Neutron衍射、NMR、结构计算 其它非实验数据计算得到的三维结构数据库 商用化合物库 CA Beilsten CMC ACD-3D 开放数据库和专有数据库 NCI 其它非实验数据计算得到的三维结构数据库 专业数据库 天然产物 DNP NAPALERT 代谢库 Metabolite 毒性库 Toxicity 药物分子库 MDDR-3D WDI 计算机辅助药物设计的一般过程 基于三维结构的计算方法 定量构效关系：QSAR 简介 2D-QSAR 3D-QSAR 结构描述符分类 建模方法 定量构效关系：QSAR 简介 1867年，Crum-Brow和Fraser提出构效关系的概念 1900年，Overton和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂－水分配系数的增加而增加，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量关系模型。 Hansch法和Free-Wilson法的提出， 多变量解析技术的引入使QSAR方法逐渐发展和应用起来。 QSAR/QSPR 定量构效关系：QSAR 2D-QSAR Hansch法:从盲目药物设计过渡到合理药物设计（Rational Drug Design）的重要标志 定量Hansch法的原理 假定今采用合适的方法投药于生物体内，经过转运过程，药物（D）和靶点（T）之间产生相互作用。这个相互作用的具体过程我们可能并不清楚，但可假定形成的产物为（P），从而引起所期望的药物活性。 定量构效关系：QSAR 对同一药物的不同给药浓度 D0为给药部位浓度，logA表示与转运过程相关的量，?G为药物–靶点的结合自由能 对不同药物的相同给药浓度 相当于所测定的效应值的对数 定量构效关系：QSAR 抛物线模型 在多种情况下，药物在体内的扩散，主要是被动的转运过程。在此条件下，药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和logP呈现函数关系，则经过一定时间后药物在最末一相中为浓度logC。 定量构效关系：QSAR 膜通透的双直线模型 定量构效关系：QSAR Hansch-Fujita公式 Es是与立体效应有关的取代基参数。式中的a、b、?、?和C通过最小二乘法得到 定量构效关系：QSAR Free-Wilson 法 假定分子的活性是由母体化合物和取代基的活性贡献之和 不论其它位置的取代基是否变化，每一取代基对生物活性的贡献是恒定的而且可加和的 如果对于同一母体构成的同系列化合物，当取代基位置为R个，引入各个位置上的取代基种类为Kj个时 化合物的生物活性y是母体结构对活性的贡献?加上取代基对活性的贡献之和 定量构效关系：QSAR 3D-QSAR 距离几何（distance geometry, DG） 分子形状分析（molecular shape analysis, MSA） 比较分子场分析（comparative molecular field analysis, CoMFA） 虚拟受体（phesudo receptor） 定量构效关系：QSAR 3D-QSAR基本假设 生物活性是有待考察的化合物产生的而不是其代谢产物 使用的构象是具有生物活性的构想 所有参与计算的化合物的结合位点是相同的 生物活性主要是由焓变解释 熵效应对所有化合物来说都相似 只考虑平衡体系，不考虑反应的快慢 药理动力学中的溶剂效应、扩散、传输等过程都不考虑 定量构效关系：QSAR 分子场 一个分子的场效应可以使用格点的方法表示 每个单元代表目标分子与其相互作用的分子之间的吸引或排斥作用 与目标分子相互作用的分子可以是水、醇及其它溶剂 定量构效关系：QSAR 常见分子场 MEP – 静电场，（单位正电荷作探针） MLP – 疏水场，（不需要探针） GRID – 相互作用的总能量（包括空间效应 (Lennard-Jones), 氢键和静电势 (可以使用任意探针) CoMFA – 标准的场包括: 空间效应和静电势，此外，也可以考虑氢键等的作用 定量构效关系：QSAR COMFA基本原理： 能量场的计算是通过将探针原子放在每个单元进行计算产生的 分子场的标准类型包括 空间效应 (Lennard-Jones) 静电势作用(库仑作用) 探针原子带有+1.0电荷的sp3杂化的碳原子 定量构效关系：QSA