miR66下调靶基因FOXO4促进骨肉瘤细胞恶性增殖及机制研究.docx

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miR66下调靶基因FOXO4促进骨肉瘤细胞恶性增殖及机制研究

博士学位论文 博士学位论文 阐明肿瘤增殖的机制,试图寻找肿瘤增殖的分子标记物以及治疗靶标,特别是 在外周体液及血液中能够检测出的分子标记物,为早期治疗、早期预防提供有 效而快捷的途径,也是目前肿瘤研究的最大难题之一。S期细胞分裂周期缩 短,分裂时象增加,Gl期细胞分裂周期延长,分裂时象减少,G1/S比例倒置 以及细胞周期调控点失平衡,是肿瘤细胞增殖分裂的细胞学特征。主要分子机 制是促癌基因及蛋白表达增加,比如周期蛋白CyclinDl,CyclinA等,而有抑 癌作用的基因及蛋白表达含量降低,LtH周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21家 族。如何控制细胞增殖,调控细胞GI/S分裂速度,并维持细胞周期调控点平 衡是治疗肿瘤的关键。越来越多的研究关注与细胞增殖事件所涉及到的基因、 分子通路,并努力寻找肿瘤标记物,便于临床诊断治疗。因此阐明调节肿瘤细 胞增殖事件的分子机制,探寻引起细胞周期转换的原因,甚至寻找阻断肿瘤增 殖发生的靶位点,将对于多种恶性肿瘤预防和药物研制具有重要指导意义。 MicroRNA(miRNA)是近年来新发现的一类约20.25nt的非编码小RNA分 子。越来越多的研究发现,miRNA参与生物多种重要生命活动:调控细胞生 长、分化、增殖、粘附、监视、凋亡;调节组织构造、平衡、识别。miRNA被 誉为是“生物学中的暗物质,存在于我们周围却几乎逃脱了所有的视线”,中心 法则中RNA已经不是次要的中介角色。MicroRNA可通过与靶基因mRNA结 节调节其转录水平。人类遗产基因库己发现1000余种人体相关miRNA。 miRNA在物种进化中相当保守,在植物、动物和真菌中发现的miRNA只在特 定的组织和发育阶段表达,miRNA的组织特异性和时序性,决定组织和细胞的 功能特异性,表明miRNA在细胞生长和发育过程中起多种调节作用。大多数 miRNA的基因位于非编码区,只有少数位于编码区,一般独立存在,少部分成 簇状排列,簇状排列的多个基因具有协同表达的特点。miRNA与多种肿瘤的发 生发展紧密相关。miRNA既可作为癌基因,下调抑癌基因的活性;也可作为抑 癌基因,下调原癌基因的活性。Esquela—Kerscher总结既往和现有肿瘤相关 miRNA的研究,认为miRNA与多种恶性肿瘤的发生发展紧密相关,并提出 “oncology microRNAs”(肿瘤MicroRNA)的新概念,开辟了将miRNA应用于肿 IlT 万方数据 中文摘要瘤学相关研究的新篇章。多种miRNA的突变或含量变化与恶性骨肿瘤骨肉瘤 中文摘要 瘤学相关研究的新篇章。多种miRNA的突变或含量变化与恶性骨肿瘤骨肉瘤 的发生、恶化及迁徙密切相关。 插头转录因子(FOXO)能够抑制肿瘤生长、限制细胞增殖和诱导细胞凋亡, FOXO表达与人类癌症如横纹肌肉瘤、骨肉瘤、白血病和淋巴瘤等相关。 phosphatidylinosit01.3激酶通路中FOXO相关蛋白质灭活是主要致癌信号,多种 miRNA通过抑制FOXO基因导致细胞癌变。FOXO做为抑癌因子能够为肿瘤 带来新的治疗方法,FOXO的下游靶基因是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(PKB)/ Akt蛋白激酶能够抑制转录功能调节细胞生存、生长和增殖,可为肿瘤带来新 的治疗方法。新证据表明FOXO参与不同的胞内信号通路并可能是许多生理和 病理状态包括癌症的关键角色,FOXO与这些信号通路交互影响,并参与其他 胞内蛋白磷酸化及转录后修饰。FOXO通过诱导表达多个促癌Bcl2.family成员 积极参与线粒体靶向蛋白刺激死亡受体配体如Fas配体和肿瘤坏死factor- related凋亡诱导配体(TRAIL),或提高水平的各种细胞周期蛋白依赖性激酶抑 $1]齐IJ(CDKIs),抑制细胞生长和/或促进细胞凋亡。FOXO表达谱已被确定在数 种人类癌症存在,并认为具有分子治疗的潜力。 本研究将寻找与骨肉瘤发生发展相关性很高的miRNA作为研究对象,探 寻其在癌症形成过程中的促癌或者抑癌作用,并尝试分析其靶基因及作用机 理。目前有文章报道miR.664高表达于肝癌组织中且在肝癌中与MATA的表达 相关。miR.664在乳头状甲状腺癌的淋巴结样本中低表达,miR一664心肌损伤 病人中高表达。且这些研究仅仅是检测样本表达的情况,并没有对其功能及具 体作用机制做出详细的探讨。我们在芯片平台的GSE39040芯片发现miR一664 异常表达于骨肉瘤中,并通过Targetscan数据库对差异表达的靶基因进行预 测,并将预测结果输入软件进行生物学通路分析,发现miR一664与FOX04基 因存在强相关性。以上仅仅为理论上猜测, MiR.664在骨肉瘤中的表达水平及 其生物作用机制目前没有任何的相关文献报道。 本课题在前期MicroRNA表达

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