新药安全药理学研究及进展.pptVIP

安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良影响 次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制 核心组合试验(Core Battery) 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统研究 追加的安全药理学研究（Follow-up） 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究 补充的安全药理学研究（Supplemental） 研究药物对三大系统以外器官(如泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织)功能的影响 确定药物可能存在的非期望药效作用 评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用 研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制 有助于了解新药的药理作用特点和机制 有助于发现新药理作用，一药多用，药尽其用 为毒理学研究打下基础，是各种毒性实验的必要补充 贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行 在药物进入临床试验前，应完成Core Battery Studies 追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前进行 神经系统 运动功能、行为改变、协调功能、感觉运动反射和体温等的变化(小鼠) 心血管系统 给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等变化(Beagle犬) 呼吸系统 呼吸频率和呼吸幅度(Beagle犬) 根据情况增加其它系统或指标 1.动物选择 可采用不同类型动物(正常或模型，清醒或麻醉)。一般多用正常动物 2.剂量途径 产生主要药效作用及以上的3个剂量，临床给药途径 3.观察时间 药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间 4.系统指标 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统 根据情况增加其它系统或指标 5.体外研究 应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响作用时，应说明浓度选择范围 中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和电生理等的影响 心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测 呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测 泌尿系统：对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测 自主神经系统：有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测 胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回肠收缩、胃液pH等指标的测定 其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响 体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药） 只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新作用机制的此类药物 清醒动物----遥测系统 检测清醒状态下、自由活动动物的安全药理学指标 节省动物 符合动物福利要求 适合不同给药方式 连续动态、长时间检测指标 Drug to increase gastrointestinal (GI) motility Over 5.4 million prescriptions in 1996 (US) 34 patients TdP, 23 long QT (1993-1996) Cardiotoxicity reported when used with Ketoconazole and/or Erythromycin Case report of 8-year old girl–intensive care Drug to increase gastrointestinal (GI) motility Over 5.4 million prescriptions in 1996 (US) 34 patients TdP, 23 long QT 1993-1996 Cardiotoxicity reported when used with Ketoconazole and/or Erythromycin Case report of 8-year old girl–intensive care 4 deaths and 16 resuscitated from 1993 to 1996 Drug withdrawn from US market –July, 2000 FDA recommended removal of Terfenadine containing products from the market in 01/1997 FDA issued warning letter to