受体及疾病研究进展.pptxVIP

受体与疾病;（一）受体 (receptor);受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的分子特异性结合，传递信号，引起生物效应的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要组成部分，具有信号转导和放大作用 配体（ligand）：激动剂和拮抗剂 (1) 识别信号物质（配体） (2) 传递信号 ;(1) 概念提出 (2) 药理学研究 (3) 放射配体结合研究 (4) 分子生物学研究 ;(1) 概念提出 ;1937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线和受体占领学说，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应 1954年荷兰药理学家Ariens提出内在活性学说，对经典受体学说提出了修正，认为药物需具内在活性 (intrinsic activity)，方能产生效应;1962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚标雌二醇 (3H-E2) 证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体 (ER) 该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究，目前该方法仍是研究受体的基本方法;1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克隆技术首次确定了N-胆碱受体α亚单位的一级结构，标志着受体研究进入分子生物学研究阶段 此后受体研究有了突飞猛 进的发展（受体一级结构、 受体后信号转导，受体的 三维结构等）;(1) 特异性 亲和力：平衡解离常数（Kd） 反应平衡时： Kd是使受体结合一半所需的配体浓度（mol/L） Kd越小，亲和力越高 ;受体变构（conformational change） 相对特异性：同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合 ;(2) 饱和性 受体和配体结合的饱和曲线 配体的最大结合量 (Bmax)：反映受体的含量 ;(3) 竞争性抑制 (4) 可逆性 配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后得到的是配体而非代谢产物 ;按配体分： ;按细胞定位分： 膜受体、细胞内受体 ;(1) 膜受体的分类： 按功能分： 神经递质和激素受体 转货受体（cargo receptor） 粘附受体（cell adhesion receptor） ;(1) 膜受体的分类： 按受体结构和作用机制分： G蛋白偶联受体 离子通道型受体 酶耦联受体;17;按受体结构和作用机制分: G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor，GPCR):单一肽链，7TM ;离子通道型受体：配体门控离子通道 N-乙酰胆碱受体（阳离子通道）：4TM，五聚体 ?-氨基丁酸受体（阴离子通道）：4TM ，五聚体 IP3受体（Ca2+通道）：6~8TM ，四聚体 ;4-5个亚单位(肽链) 组成，每条肽链4次跨膜; 酶耦联受体： 酪氨酸激酶受体 鸟苷酸环化酶受体 丝氨酸或苏氨酸激酶受体 磷酸酶受体 ;酪氨酸激酶受体Tyrosine Kinase Receptor (RTKs);Tyrosine Kinase Receptor (RTKs);(2) 细胞内受体的分类 甾体激素受体：糖皮质激素、盐皮质激素、 雌激素、孕激素、雄激素 非甾体激素受体：甲状腺激素、维甲酸、VD3 孤儿受体：？ ;以甾体激素受体为例 ;5. 受体的作用;6. 受体介导的的信号转导途径;The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994;G蛋白的发现;30;G的激活与失活;Second messenger;主要的信号途径;34;磷酸肌醇信号通路; 酶耦联受体介导的跨膜信号转导 ;Insulin receptor;Growth factor receptor;Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway;(2) Receptor guanylyl cyclase;离子通道受体介导的跨膜信号转导;细胞内受体介导的信号转导途径 Ⅰ型核受体 Ⅱ型核受体 ;;;Any other pathway else???;7. 受体的调节;(2) 受体亲和力调节：受体磷酸化与脱磷酸化 ;失敏 (desensitivity): 受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱 增敏 (hypersensitivity): 受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强