核苷酸类药物治疗机制和临床管理.pptVIP

核苷（酸）类药物耐药的机制及临床管理 运城市第二医院 薛瑞霞 内容 核苷（酸）类药物耐药的 分子机制和途径 HBV的形态及结构 HBV的基因组特点 HBV耐药突变的命名 核苷（酸）类似物根据分子结构的分类 L-核苷类，以拉米夫定、替比夫定为代表，此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等； 无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、替诺福韦； 环戊烷/戊烯类，如恩替卡韦。 作用靶点均为HBV聚合酶的逆转录酶区 四种核苷（酸）类似物的常见耐药位点 影响HBV耐药产生的因素 影响HBV耐药产生的因素 病毒突变频率 病毒复制率及其数量 药物的选择压力 突变株的复制适应性 复制空间的可用性 (一) 病毒突变频率 HBV 聚合酶没有 3′～5′核酸外切酶活性，是缺乏校正功能的逆转录酶 ，不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了HBV在复制过程中有很高的突变频率。HBV DNA的天然突变频率比其他 DNA病毒高10倍左右。 体内的HBV以准种形式存在，在治疗之前就存在着各种不同的病毒群，其中有可能包含与耐药相关的变异株 。 (二) 病毒复制率及其数量 HBV 有很高的复制率，加上 HBV 聚合酶的突变频率 ,使得在有高复制 HBV的个体中每天至少产生1010 个位点的突变 。这些突变多数是无害的，但相对而言则增加了耐药突变的发生几率。 (三)药物的选择压力 在治疗过程中出现耐药突变的几率取决于该药物的效力 : 抗病毒效力低的药物：对病毒的选择压力小，因此，病毒耐药性出现的概率不高； 对病毒复制完全抑制的药物：由于突变的产生依赖于病毒的复制，所以很少发生耐药现象。 单一治疗仅在单个靶位点上发挥不同程度的抗病毒作用，因此其耐药的发生概率最高。 理想的治疗方案是抗病毒活力作用在不同的靶位点，从而可以显著降低耐药准种的选择出现。 (四)突变株的复制适应性 复制适应性可定义为在自然选择压力下生成子代的能力。当病毒出现变异时，它与dNTP的结合能力是下降的，同样它与核苷类似物的结合能力也是下降的。变异的病毒想要成为占有主导地位的病毒就需要增强它的复制能力。辅助或者代偿性变异位点就是基于这种需求而出现的。 （五）复制空间的可用性 HBV的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或cccDNA分子空间的潜在能力。 病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的cccDNA.然而当所有肝细胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝细胞被破坏之后产生新的复制空间。实际上，肝细胞本来的存在时间是100多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异与血清转氨酶联系起来了。 耐药 耐药是由于HBV对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降，临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制（HBV重新升高），再次出现肝损害表现（ALT重新升高）。相关的术语包括基因型耐药、表型耐药、病毒学突破、生物化学突破、交叉耐药、多药耐药。 耐药相关概念 基因型耐药（genotypic resistance）是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。 表型耐药（phenotypic resistance）是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株，通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。 病毒学突破（virologic breakthrough）指在治疗过程中，患者对药物治疗有良好的依从性，相隔1个月的连续2次检查，血清HBV DNA载量比获得应答后的最低值的上升值均＞1 log10 拷贝/ml，常提示耐药的产生。 生物化学突破（biochemical breakthrough）是指治疗达到ALT复常后，在继续治疗的过程中，ALT水平升高并超过正常值上限。 交叉耐药（cross resistance）指在抗HBV的治疗中，当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后，这一耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。 多药耐药（multidrug resistance）指序贯或同时使用不同作用靶位的药物进行治疗，HBV可在不同药物的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。 抗病毒耐药的临床相关概念 原发性耐药（primary drug resistance）的临床概念来源于HIV/AIDS的耐药研究，即以耐药株为优势株的水平传播或垂直感染，机体感染的就是耐药病毒株，从而形成原发性无应答（治疗失败）。 继发性耐药（secondary drug resistance）相对于上述原发性耐药而提出，从临床概念来讲，现在的临床耐药的概念即临床发生的耐药基因变异、病毒学突破、生物