贺维力药学加速实验.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * 阿德福韦酯多晶型与疗效 主要内容 药物晶型差异 体外溶出度实验比较 稳定性试验比较 疗效差异 晶型的定义 晶型 —— 化合物固体状态分子/原子的空间排列方式, 多晶型现象——是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式，从而形成了多种不同状态的晶体 钻石 石墨 药物的晶型和多晶型现象 药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一 例：无味氯霉素有A、B、C三种晶型, A、C型无效。我国1975年以前生产的是无效剂型 分类：稳定型、亚稳定型 多晶型的理化性质 溶出度、熔点等 多晶型的生物利用度 有显著性差异：阿司匹林晶型Ⅰ和晶型Ⅱ 无显著性差异：法莫替丁A晶型和B晶型 药物的晶型和多晶型现象 [1]：Ye DY. Acta Pharm Sin,1992,27(8),609-612 [2]：王哲清. 中国医药工业杂志，2005，36（7）：442-446 阿德福韦酯的晶型 阿德福韦酯根据结构的不同可分为: ——Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ(即E型)等晶型 根据形态的不同又可分为： —— 无水结晶形,水合形等晶型等 贺维力@属于Ⅰ晶型，其化合物和晶型都具有专利 阿德福维酯不同晶型在熔点,溶出度等理化性质方 面有明显差异, 从而引起临床疗效的不同 阿德福韦酯不同晶型的熔点 Ⅰ型 (贺维力@） Ⅱ型 Ⅴ(E) 型 (国产ADV) 102 C 71 C 93 C CN 1347695 CN 1396170 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645 研究显示：不同晶型产品在溶出度上有较大差别 晶型——阿德福韦酯 药物的溶出度 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验 （Dissolution test）。 一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。 药物溶出度检查可以在一定程度上反映主药的晶型、处方组成、辅料品种、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段。 《中国药典》规定口服固体制剂在药物溶解度较小时，需做溶出度检查，以保证产品质量。 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645 药物的溶出度 阿德福韦酯溶出度比较试验 比较对象: 贺维力@和国产ADV片剂、 胶囊剂各一种 比较指标: 溶出度 研究单位: 中国药科大学 发表杂志: 《中国新药与临床杂志》 研究方法：采用2种非模型依赖法对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度进行近似性分析 3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较 (I) *张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645. 图1. 在0.1mol?L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 图2. 在0.01mol?L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯 阿德福韦酯制剂溶出度试验 阿德福韦酯制剂溶出度试验 3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(II) *张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645. 图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较 图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较 A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯 阿德福韦酯制剂溶出度试验 结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有影响，但A制剂受影响最小。 A制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出无显著影响，10分钟溶出已近完全，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出曲线接近，5分钟溶出约40%，20分钟约90% 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645 阿德福韦酯制剂溶出度试验 B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影响，浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出极慢，30分钟平均溶出量＜20%。 C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度＜ A制剂，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著＞ B制剂，但极显著＜ A制剂，30分钟平均溶出量约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量。 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645 影响制剂溶出的因素 晶型 辅料 生产工艺 贺维力与国产阿德福韦酯溶出度的差异是晶型差异和生产工艺