治疗药物监测及给药方案.pptVIP

第3章 治疗药物监测与给药方案 第1节 治疗药物监测 一 概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。 ①个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成： ①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大； ②?生物利用度低； ③?药物相互作用引起的酶诱导效应等。 究竟是何种原因，临床上难以确定。 如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。 按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用: 例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。 二 血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10—20μg／ml之间(《临床药理学》，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。 有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有三例超过30μg／ml。 三 有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。 有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。 比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。 这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标