高等药物化学(肿瘤免疫治疗).pptx

肿瘤免疫治疗Tumor Immunotherapy肿瘤究竟如何形成?肿瘤是机体正常细胞经过突变积累后，能够在体内不断增殖和迁移的一种细胞恶变产物。尽管健康机体具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。少量肿瘤细胞不易引起机体应答，待肿瘤生长至一定程度，超越了机体免疫应答的能力，肿瘤细胞即得以逃逸，因此导致肿瘤的发生。肿瘤治疗发展历程免疫疗法传统疗法靶向疗法手术切除化疗放疗小分子靶向药单抗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力传统疗法 手术切除的方式常因为癌细胞入侵 蔓延到临近组织或远端转移而效果 有限传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。 化疗受限于对体内其他正常组织的 毒性 放疗辐射于也同样会对正常组织造 成伤害靶向疗法20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计的相应的治疗药物。药物进入体内会特异地选择致癌位点结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平一转这些恶性生物学行为从而抑制肿瘤细胞生长。单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性的运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定基因突变型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。免疫疗法 必威体育精装版的肿瘤免疫疗法是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。2011年诺贝尔生理学或医学奖布鲁斯.博伊特勒朱尔斯.霍夫曼拉尔夫.斯坦曼发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用先天免疫激活方面的发现肿瘤免疫疗法的作用机制机制： 肿瘤细胞产生特异性抗原 树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞 未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（Treg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀生作用。肿瘤免疫治疗的分类免疫调节剂（非特异性）： 应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。如干扰素，胸腺肽，香菇多糖。肿瘤疫苗 （主动免疫）： 利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，如多肽疫苗，核酸疫苗等。过继性免疫治疗（被动免疫）： 是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。如CIK细胞，LAK细胞等。免疫结合点阻断治疗： 针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（lpilimumab）:另一针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD-1/PD-L1的抗体。免疫检查点肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸肿瘤抗原表达下调与免疫细胞Cross-Talk导致微环境中 的免疫抑制增强免疫抑制性细胞因子水平升高免疫检查点蛋白（checkpoint protein）过表达，如PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可有效治疗肿瘤PD-1/PD-L1简介程序性死亡受体-1（Programmed death-1，/web/homePage/index?ns=1ts=1str=YWSJtext.val=PD-1#drugdataPD-1）是T细胞上的一种跨膜受体。/web/homePage/index?ns=1ts=1str=YWSJtext.val=PD-1#drugdataPD-1能够与配体PD-L1、PD-L2相互结合作用，从而抑制T细胞的增殖。PD-L1、PD-L2主要表达于抗原递呈细胞上。在正常机体中，PD-1作为一种T细胞增殖的负调节因子，对维持机体的免疫耐受有重要作用。 PD-1在外周组织或肿瘤部位的免疫应答中调节。PD-1/PD-L1的作用机制 当抗原进入机体后，APC上的MHC 分子递呈的抗原肽与T细胞受体（Tcell receptor，TCR）结合，同时B7分子与CD28协同作用传递信号，从而激活T细胞，使其分化增殖为效应T细胞，发挥免疫杀伤作用。在T细胞活化过程中会分泌IFN-γ分子，上调树突细胞上的PD-L1的表达，同时，T细胞的激活能够诱导PD-1的表达，树突细胞