2014肺动脉高压诊治进展.pptVIP

4. Cellular metabolism 肺动脉高压的治疗 ——研究开发中的靶点和药物 Cellular metabolism Cell Metabolism 2014;558-573 PAH患者能量代谢特点： 有氧代谢→糖酵解（Warburg效应） Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 260–266 己糖激酶 6-磷酸果糖激酶-1 丙酮酸激酶 磷酸甘油酸激酶 Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 260–266 Cellular metabolism IPAH患者肺部18FDG摄取显著高于正常人 Sci Transl Med 2010;2, 44ra58 能量代谢异常导致PAH的分子生物学机制 二氯乙酸 丙酮酸脱氢酶 激酶 甲基丙二酰 CoA脱羧酶 曲美他嗪 3一酮酸辅酶A 硫解酶 肉碱脂酰转移酶 Cellular metabolism Cell Metabolism 19, April 1, 2014 558-673 基于能量代谢调节的抗PAH治疗学靶点 环孢霉素，他克莫司 线粒体分裂蛋白抑制剂 罗格列酮 益赛普 4-苯丁酸 二氯乙酸 曲美他嗪 Cellular metabolism 5. Oxidative stress 肺动脉高压的治疗 ——研究开发中的靶点和药物 Oxidative stress PAH 病理过程中氧化应激来源 Compr Physiol. 2013; 3,1011–1034 Compr Physiol. 2013; 3,1011–1034 ROS是一种多效应分子 Oxidative stress 1.超氧化物歧化酶（SOD）EUK-134及白藜芦醇（Resveratrol）可改善MCT肺高压模型小鼠肺动脉压及右心功能(Antioxid Redox Signal 2012;18,1810–1817) 2.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）可抑制低氧肺高压小鼠肺动脉直径和右心肥厚程度(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;298,H1038–H1047) 3.Protadim（SOD诱导剂）可抑制肺高压小鼠右心功能衰竭(J Appl Physiol 2001;90,1299-1306) 4.二盐酸沙丙蝶呤(Sapropterin?Dihydrochloride，6r?BH4) 可降低IPAH患者血清 MCP-1浓度，并改善6分钟步行实验距离(Experimental Lung Research2011;37,26–34) Oxidative stress 6. Epigenetic targets 肺动脉高压的治疗 ——研究开发中的靶点和药物 Epigenetic targets Lung 2013;191,601–610 表观遗传学调控方式 不涉及DNA序列的改变的可遗传的改变、并且可以自我更新维持,并可以遗传的都叫表观遗传。 表观遗传学调控特点： 细胞再程序化——细胞属性变化：持续细胞增殖、对抗凋亡、代谢特点改变、促炎因子表达 具有组织细胞特异性 可逆性 可遗传性 Epigenetic targets SOD2启动子和增强子CpG岛过度甲基化产生自发性肺动脉高压 Circulation. 2010;121, 2661-2671 DNA甲基化 Epigenetic targets Circulation. 2010;121, 2661-2671 DNA甲基化 Epigenetic targets miRNA Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70:4479–4494 真核生物中的内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约20~25个核苷酸。 初级转录物经核酸酶剪切加工产生 组装进RNA诱导的沉默复合体（RISC） 通过碱基互补配对识别靶mRNA， RISC降解靶mRNA Epigenetic targets Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 Sep 5. [Epub ahead of print] miRNA 现已发现的与PH相关miRNA Epigenetic targets The miR-204 基因编码位于9号染色体6号内含子中 在多种器官发育过程中表达 与神经胶质瘤和消化道肿瘤形成相关 直接调控抗凋亡蛋白Bcl-2的表达 J. Exp. Med. Vol. 2011；208 No. 3 535-548 在IPAH患者及动物PAH模型肺组织中表达显著下降 组织分布特性：仅在肺远端小动脉中表达下降 其表达程度与肺动脉压负相关 Epigenetic targets m