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　　药物化学 先导物 新化学实体 研究中的新药、新药 前药、原药、软药、硬药、孪药 临床前研究、临床研究 国家药品标准 构象关系、定量构象关系 药效团 药物代谢、药物代谢动力学 I相官能团反应 II相结合反应 抑制(拮抗)剂、激动剂 耐药性、耐受性 硬药、软药和前药的区别与联系？ 药物和受体之间主要的相互键合作用？ 构型、构象有何区别？优势构象=药效构象？ 解释舒他西林(氨苄西林-舒巴坦)药物设计的药物化学原理？ 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至体液，并从尿内排出？ 请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？ 从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？ 硬药、软药和前药的区别与联系？ 构型、构象有何区别？优势构象=药效构象？ 构型：分子中各个原子特有的固定的空间排列。一般情况下，构型都比较稳定，一种构型转变另一种构型则要求共价键的断裂、原子(基团)间的重排和新共价键的重新形成。 构象：分子中各原子（基团）在空间的不同排列可通过单键的旋转而相互转化，所形成的异构体称为构象异构体。 在各种构象形式中，势能最低、最稳定的构象是优势构象。 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与受体结构互补的构象才是药效构象。 优势构象并不一定等于药效构象。 解释氨苄西林-舒巴坦药物设计的药物化学原理？ * * 知识点回顾 重要名词 药物、药品 药品纯度、杂质 通用名、化学名、商品名 类药性5原则 靶点：4个 优势构象、药效构象 药物发现过程：4个 首过效应 跨膜转运：4种 生物电子等排 专利、专利权 抗生素 问 题 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键 离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物 药物和受体之间主要的相互键合作用？ 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至体液,并从尿内排出？ 根据10pH–pKa=[A–]/[HA]， 苯巴比妥(弱酸性)，当体液为碱性时，pH值大于pKa，[A-]增多，即[解离型]增多 所以碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 苯巴比妥中毒需向体内输入碳酸氢钠水溶液碱化体液。 乙酸，最终代谢物，排出体外 乙醛 与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性 还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化 醇脱氢酶 醛脱氢酶 请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒？ 乙醇 当对乙酰氨基酚服 用剂量过大时，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒，导致肝中毒 从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？ 对于新生儿和3~9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径。 芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（?）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。 布洛芬 差向异构化 辅酶A R-酰化辅酶A S-酰化辅酶A 布洛芬 体内异构体的转化 问题：从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全？ 孪药：将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键相连，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种具有协同作用的药物。 氨苄西林具有β-内酰胺四元环，环张力较大，另外，β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致氨苄西林失效，细菌产生水解酶分解β-内酰胺环，导致氨苄西林失活，形成耐药性。 拼合后具有抗菌和抑制β-内酰胺酶的双重作用。 形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内异构体的转化。故在临床上布洛芬可以使用消旋体。 结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等，当体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径。 导致肝中毒 –代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径 ??体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽 –但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 –亲核性的代谢物可与细胞