第五章抗肿瘤药.pptVIP

概述 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病,其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。 发展 生物烷化剂是直接作用于DNA（也可是RNA或某些重要的酶类），破坏其结构和功能的药物。 该类药物的起源是从第二次世界大战中观察到的芥子气。动物实验表明，高浓度的芥子气能破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，且毒性大 生物烷化剂分类： 氮芥类 乙烯亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 特点： 载体部分为脂肪烃基，为供电子基，氯易解离，化合物抗肿瘤活性及毒性均很大。 由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效。 特点： 6、运用前体药物概念设计新化合物 环状双-（β-氯乙基）－磷酰胺脂类药物 作用机制 概述 抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，可以导致酶的“致死合成”。 抗代谢药物包括： 嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物 作用特点 这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效 2、胞嘧啶类抗代谢物 特点： 以胞苷形式参与抗代谢 可以改变的部分有胞嘧啶、核糖 二、嘌呤类抗代谢物 设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分， 次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮 抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 三、叶酸类抗代谢物 叶酸是机体细胞生长的必须物质 叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在DNA的合成和复制中起重要作用 叶酸类抗代谢药物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂 物理性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水、乙醇、氯仿，易溶于稀盐酸、稀碱溶液。 化学性质：在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 第一代铂类抗肿瘤药 第二代铂类抗肿瘤药 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。 一、多肽类抗生素 二、蒽醌类 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又 可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止 于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点：骨髓抑制，神经毒性 长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1)半合成 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造 紫杉特尔(Taxotere) 是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。 其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。 当化疗失败后可再用它来治疗。 1. 化学结构为下的药物属于哪一类 A．烷化剂 B. 抗肿瘤天然产物 C. 抗肿瘤金属配合物 D. 抗代谢物 2. 化学结构为下的药物名称是 甲氧芳芥 美法仑 氮甲 塞替派 4. 以下哪些与环磷酰胺相符 A. 可溶于水，水溶液稳定，受热不分解 B. 水溶液不稳定，易被水解，遇热更易水解 C. 体外无活性，