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计算机辅助药物设计（CADD） 一、概述 ※计算机功能的演变：计算——拟合、模拟、绘图、存贮、检索、统计、管理、自动控制 ※药学学科的各个分支学科都渗入了计算机的应用 ※计算机技术与新药开发过程相结合 构效关系——定量构效关系和三维定量构效关系 计算机处理，显示生物大分子和药物分子模型 计算机辅助药物设计技术和药物设计过程相结合——计算机辅助药物设计 是药物设计发展的重要分支。 以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，根据累积的大量有关结构和功能的资料，设计具有一定药效作用的新分子。 是实现合理药物设计的技术手段。 实践操作是计算化学与分子模拟。 分类 直接设计法： 根据受体的三维结构进行药物设计。主要策略：配基对接、3D-数据库搜寻、从头设计 间接设计法： 在计算机辅助下，确定药效基团，并依据药效团的特征，设计新的活性分子。 二、药物作用的基本理论 药物的生物效应是药物分子和生物大分子之间反应或相互作用的结果。 药物的结构、化学反应性、分子形状和大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布等的改变均对生物效应有决定性的影响 探索药物-生物大分子互相作用的基本原理，是药物设计最重要的基础。 1. 受体学说及药物-受体相互作用的方式和本质 受体(receptor)： 生物体的细胞膜上或细胞以内的一种特异性大分子或大分子复合物,能与具有高度选择性的化合物结合，并产生特定生物效应。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、多糖、抗原、脂类等。 作用方式： 占领学说（基础是化学平衡） —药物的作用强度与受体被药物分子占领的数目成正比。 定性的受体概念------定量科学 无法解释 1. 拮抗剂与激动剂的相反生物效应 2. 部分激动剂达不到最大生物效应 亲和力和内在活性学说—先形成复合物，再引发受体产生内在活性。 激动剂；部分激动剂；拮抗剂 对占领学说的补充和修正 无法说明激动剂与拮抗剂和受体结合产生相反效应（分子水平） 绞链学说—受体由特异性和非特异性二部份组成。激动剂、拮抗剂均可与特异性部位结合，具可逆性。但拮抗剂还可与非特异性部位结合，且结合力较强。 解释了加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去 速率学说—生物效应与单位时间内药物分子和受体相结合的总数成正比。 不能在分子水平解释结构相似的药物有的是激动剂，有的是拮抗剂。 e. 诱导契合学说—在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物诱导发生构象变化而产生互补性结合。 f. 大分子微扰学说—药物与生物大分子相互作用时，药物对生物大分子的构象发生微扰作用，使二者有更好的互补性和适配性。 g. 二态模型的占领-活化学说—未被药物占领的受体存在非活化态R和活化态R*，两种状态处于动态平衡。激动剂对活化态受体有较高亲和力，使平衡向R*方向移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和力强，平衡向R方向移动。 2.药物-受体的相互作用力及其立体因素的影响 1). 药物-受体的相互作用力 药物与受体分子产生特异性结合的基础是分子识别。分子识别的基本要素有多种。 生物效应的源动力是药物-受体的相互作用力 药物-受体的相互作用力分为化学键和分子间引力。 2).立体作用 虽然药物-受体的相互作用一般是通过非共价键的弱键形成，但由于立体形状在空间的匹配，相互作用往往很强，这一现象在药物-受体相互作用及生物活性方面非常重要。 构型异构、构象异构—影响药效学、药动学性质。 3. 药物的化学结构与生物活性的关系(SAR) 构效关系：药物的化学结构与生理活性的关系。 目的：获得药物的生理活性与其结构间依赖关系的规律，以便认识、解析药物的作用方式和作用机理，预测某一化合物的生物活性。 ?基于受体分子的组成、性状及空间结构还未深入了解，对药物进行构效关系研究可间接地阐明药物的作用机理。 ?研究内容:药效、药动及毒性的构效关系。 ?得到药物的药效基团、药动基团和毒性基团 ?高效、低毒、安全 药效团一般分二类： 一类是具相同药理作用的类似物。 另一类是化学结构完全不同的分子，但可与同一受体以相同的机理结合，产生同样的药理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雀异黄素 许多药物呈现活性所需的药效团较复杂，可称为结构片断或亚结构。二者的差别仅是包含的原子或基团的多少。 药效团说明：受体所选择的不是配体分子化学结构本身，而是与受体相互作用的配体的理化性质，即分子中官能团的静电、疏水和大小等性质及官能团三维空间的排列，这为药物设计提供了很大的想象空间。 2). 药动团 本身不具有显著的生物活性，只决定药