第十三章抗阿尔茨海默病和抗帕金森药.pptVIP

PD病因---黑质内DA能神经元变性原因 氧化自由基损伤 线粒体功能障碍 兴奋性氨基酸的神经毒性作用（美金刚抗PD效应） 微量元素的代谢紊乱 二、谷氨酸受体拮抗剂 罗匹尼罗(ropinirole)(罗平尼咯） 普拉克索(pramipexole) 新型DA受体激动药，罗匹尼罗能选择性激动D2-R，普拉克索能选择性激动D3-R。 患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度 作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“ 开关反应” 可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅助药 但会触发某些患者突然昏睡 （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 特点： 起效快、作用时间短，与L－DOPA有协同作用 可能通过多种方式加强DA的功能 疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药 拮抗兴奋性氨基酸受体有关 不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎 （五） 中枢性抗胆碱药 适用范围 轻症、早期患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征 苯海索（安坦） 特点 ： 抗胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中Ach的作用 抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直 对抗精神病药引起的帕金森综合症有效 禁用于青光眼 苯海索与左旋多巴比较 第二节 治疗阿尔茨海默病药 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病. 表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失 解剖基础：大脑皮层、海马组织结构的萎缩 病理特征：细胞外淀粉样蛋白沉积（SP）、神经元内纤维缠结（NFT） 功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢ACh神经元数目减少 现有抗AD药物治疗基础： 认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构萎缩，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢Ach神经元数目减少等。 目前研发新药的靶标： β-淀粉样蛋白（Aβ）；过度磷酸化tau蛋白。 胆碱酯酶抑制药 谷氨酸受体拮抗剂 M胆碱受体激动药 其他：研发中。 治疗AD药物——胆碱能治疗 一、乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂 * 治疗中枢神经系统退行性疾病药 　(抗帕金森病和治疗阿尔茨海默病药） CNS退行性疾病：是一组慢性进行性中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病（Huntington disease, HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 病因及病变部位各不相同。发病机制不同。 病理改变：脑或（和）脊髓发生神经元 退行性病变、脱失  第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease,PD）， 震颤麻痹 是一种以锥体外系功能障碍为主要表现的慢性进行性CNS退行性疾病。 典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调，严重者伴记忆障碍和痴呆。 PD发病机制----- 多巴胺学说 PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致。 其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变。 DA 基底神经节 黑质 尾核 壳核 DA ACh 脊 髓 前 角 运 动 神 经 ACh DA 兴奋 抑制 ACh DA DA ACh 基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。 DA学说 DA学说的某些证据 尸检PD者纹状体DA含量低 耗竭递质DA、神经毒素MPTP选择性破坏黑质DA神经元可致PD ↑DA或受体、胆碱受体阻断药可缓解PD的某些症状 MAO 二羟 苯乙酸 DA能神经元变性: 氧化应激-自由基学说 生理 状态 ◆多途径的，产生大量的H2O2和·O2－，在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的·OH。 ◆黑质 complex I 活性下降，谷胱甘肽等抗氧化物消失，无法清除自由基。 ◆ 黑质线粒体呼吸链complex I 活性下降，抗氧化物谷胱甘肽等消失，无法清除自由基。 ◆ 多途径产生大量的H2O2 和·O2－，在黑质Fe2+催化下生成·OH。 氧化 应激 状态 自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。 抗氧化酶 H2O +O2 1 药物治疗思路 1. 提高多巴胺能神经功