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多发性骨髓瘤 (Multiple Myeloma MM) 目录 概述 病因和发病机制 临床表现 病理 诊断 治疗 概述 Definition 是浆细胞异常增生的恶性疾病。 主要浸润骨髓和软组织,它能产生异常的单克 隆免疫球蛋白,引起骨骼破坏、贫血、肾功能 损害和免疫功能异常。 骨髓瘤肾病(myeloma kidney disease)是MM 最常见和严重的并发症。 概述 Disease incidence 我国年发病率约4/10万; 约占所有肿瘤的1%,血液系统肿瘤的10%左右; 发病高峰50-65岁,40岁以下者较少见; 男:女之比2.4:1。 病因和发病机制——多发性骨髓瘤 病因尚不明确。 目前认为异常浆细胞(或称骨髓瘤细胞)起源 于B记忆细胞或幼浆细胞,有C-myc基因重组 和部分N-ras基因高表达,呈单株性浆细胞无 限制增生,骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发 病有关。 危险因素: 职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染 分子遗传学: 核型异常:约50%MM有核型异常,主要是超二倍体; 染色体异常:至少90%患者染色体异常,14q32易位、 17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。 免疫球蛋白 免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细 胞所产生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个 对称的Y字形结构。 轻链蛋白 免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的,但在同一 个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。 正常人血清免疫球蛋白κ链:λ链约为2:1。 κ链有4个亚型,常以单体形式出现,也有部分为 非共价结合形成的二聚体; λ链有6个亚型,以二聚体形式为主。 轻链蛋白 1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链(heavy chain HC)和轻链(light chain LC)的产生比例发生了改 变,产生的过多游离LC即本周蛋白(Bence Jones protein BJP)引起肾损害。 轻链蛋白 2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害; 3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区 4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾 脏损伤的病变类型。 病因和发病机制——骨髓瘤肾损害 1.轻链蛋白对肾小管损害 2.轻链蛋白在肾组织沉积 3.肾淀粉样变 4.高钙肾病 5.尿酸肾病 6.高黏滞血症 1.轻链蛋白对肾小管损害 ⑴ LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用 ① 向鼠体内注射人BJP,κLC进入细胞核内且激活溶酶体, 细胞出现脱屑和裂解,胞浆明显出现空泡,微绒毛缘呈 局灶性丢失。 ② 猪近曲小管细胞和MM人BJP培养,BJP有细胞毒性作用 及RNA酶活性,可侵入细胞及细胞核而不被降解,进入 胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。 1.轻链蛋白对肾小管损害 ③ BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依 赖性磷及糖的转运,明显抑制胸甘酸,致核固缩甚至细 胞裂解。 ④ MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近 曲小管损害,表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的 缺失、凝固性坏死,以及细胞吞饮作用和溶酶体系统 活性增强。 1.轻链蛋白对肾小管损害 ⑵ 管型肾病(cast nephropathy CN) MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收 能力,到达远端肾小管,在酸性小管液中与Tamm- Horsfall蛋白形成管型,其成分还有纤维蛋白原、白 蛋白,围绕以炎性细胞及多核巨细胞,形成管型, 阻塞远端小管。 1.轻链蛋白对肾小管损害 影响管型形成的因素: ⑴ 细胞外液减少可加速BJP形成管型,原因可能是肾小管液流速的减慢,延长了BJP在远端小管的停留时间,并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致; ⑵ NCl浓度超过80mmol/L时,促进BJP与THP的结合 ⑶ 增加钙浓度,促进THP自身聚集形成巢核,使BJP易与之结合而形成管型; ⑷ 酸性环境增加BJP与THP的起始连接率,同时伴有连接蛋白的聚集增加。 1.轻链蛋白对肾小管损害 ⑶ 近端肾小管功能障碍 轻链蛋白经肾小球滤过,近端肾小管再吸收,轻链呈 结晶状沉积,干扰肾小管细胞功能(Na+-K+ATP酶) →近端肾小管功能障碍(范尼可综合征) 范尼可综合征(Fanconi syndrome) 近端肾小管转运功能缺陷,可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和 排出过多,尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较 突出。 2.轻链蛋白在肾组织沉积 轻链沉淀病(LCDD) LC结构异常,且以κ型为主(80%κ型,20%λ型) LC的单、双聚体间疏水作用,加剧不稳定性而促进L
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