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第十五章 肿瘤分子生物学 间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。 2.物理致癌分子机制 3.病毒致癌 1.二次突变假说 1971年， Alfred Knudson提出二次突变假说。 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变 　 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤 这一理论突破的重要意义 结肠癌发生演进分子模型 　 突变 突变 突变 ＡＰＣ　 ＤＮＡ　 Ｋ－ras ＤＣＣ p５３ 转移 ＬＯＨ　甲基化 突变　 ＬＯＨ　　 ＬＯＨ　 相关基因 （5q） （12p） （18q） （17p） 结肠腺 早期腺瘤　中期腺瘤　 晚期腺瘤　 结肠癌　 转移 上皮增生 1cm 1cm无灶 1cm有灶 三、抑癌基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因存在的证据 细胞融合实验---1969年，Henry Harrisd等将肿瘤细胞与正常细胞融合，观察杂合子细胞形态特征与生长特性---绝大多数杂合子细胞不在具有成瘤能力，但仍与正常细胞不同：不贴壁与不密度依赖 杂合子细胞丢失正常细胞某些染色体时，恢复恶性生长（Hela+长纤维细胞/11号染色体） 二次突变假说 （三）抑癌基因的生理功能 3.p16基因 （四）抑癌基因的失活机制 1.点突变 2.等位基因丢失 分纯合性丢失和杂合性丢失，是抑癌基因失活的一种重要方式。纯合性丢失指两个等位基因均发生丢失；杂合性丢失是指呈杂合状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失。 3.与癌基因产物结合 4.高甲基化 * * 第一节 肿瘤发生的分子机制 肿瘤发生是内因和外因相互作用的结果。是一个受多因素作用、涉及多基因、表现为多阶段的十分复杂的过程。 直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物 一、概述 （一）环境因素致癌 1.化学物质致癌机制 化学致癌物分直接致癌物和间接致癌物。 以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤。 （2）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮肤癌 （1）离子辐射:x、γ射线→染色体易位点 突变→白血病. （1）DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV） 生殖器区域鳞癌  EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌 通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或调节细胞信号转导而发挥致癌作用。 （2）RNA致瘤病毒: T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴瘤。 主要通过转导细胞癌基因和插入活化细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。 （二）肿瘤发生的遗传机制 肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传因素有关。 存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性称为肿瘤遗传易感性。 肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。 20世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周血淋巴细胞和肿瘤细胞存在13号染色体长臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1的mRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理研究的重大突破。 1、证明克努森提出二次突变假说的正确性。 2、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论与实验依据 3、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例 4、使Rb疾病预防、预测和早期诊断成为可能 2、肿瘤易感基因 肿瘤易感基因是指通过遗传获得的，在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长的突变基因。 这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些抑癌基因。至今已克隆30个肿瘤易感基因。 （三）癌变多阶段的分子基础 癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等“多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯性、演进性变化列为“多阶段”证据；癌基因、抑癌基因、D