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第五章 药物工艺路线的设计和选择 5.1 概述 5.2 药物工艺路线的设计 5.3 药物工艺路线的评价和选择 5.1 概述 1. 基本概念 2. 理想的药物工艺路线 3. 新药研究方法 4. 仿制新药研究方法 1.1 全合成：由化学结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得化学药物。 1.2 半合成：由已知具有一定基本结构的天然药物(动物、植物、微生物)经过化学结构改造和物理处理过程制得的药物。 1.3 工艺路线：具有工业价值的合成途径。是最经济和最有效的。 BACK 1）化学合成途径简单，即原辅材料转化为药物的路线要简短（收率高）； 2）需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供应； 3）中间体容易以较纯的形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作； 4）可在易于控制的条件下进行制备； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 BACK 1）经过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效的化合物； 2）对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型、生物利用度等药剂学研究。 特点：该阶段只讲究速度，忽略经济。 3）当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定工业化生产路线。 BACK 先导化合物：创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，人们不能凭空想象设计新型药物，而是以活性化合物为样板进行改造、修饰而得，这一样板化合物叫先导化合物。 BACK 1）药理和临床试验情况：药理作用、药代动力学及其特点、临床效果、适应症等； 2）药物剂量、剂型、用法和贮存等； 3）国内外已经发表的确证其化学结构的试验数据、图谱，对图谱的解析及有关资料； 4）该药物的设计、试制有关资料，各种合成路线、反应条件，包括有关原辅料的制备和来源； 5）有关各步化学反应原理、影响因素、操作方法和技术设备条件，尤其对高温、高压、高真空、冷冻等技术设备的特殊要求； 6）原辅材料、中间体和产物的理化性质、化工设计所需常数以及易燃、易爆、剧毒和“三废”治理等有关材料的收集，必要时应列入工艺研究计划内进行试验； 7）产品质量标准和分析鉴别，以及原辅材料和中间体规格、要求和监控等； 8）注意国内外专利情况，及时进行经济分析并对原辅材料、动力消耗、公用工程等初步估算。 BACK 5.2 药物工艺路线的设计 研究内容： 针对已确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。 举例 工艺路线的具体方法 1）类型反应法 2）分子对称法 3）追溯求源法 4）模拟类推法 5）光学异构药的拆分 利用常用的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。 适用范围：各类化学结构的有机合成物的通用合成法。 BACK 根据分子存在的对称性，用两个相同的分子经化学反应合成制得。 特点：有些分子的对称性不明显。 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法。 药物分子中的C-N，C-O，C-S为易拆键部位。 BACK 适用于化学结构复杂、合成路线不明显的药物。 应与已有方法对比，注意其差异。 BACK 手性分子：在立体化学中，不能与镜象叠合的分子。 实体与镜象互称为对映体。 光学异构体的活性不同，分为： 1）异构体相同的活性，如布洛芬； 2）异构体具有不同的活性，如右丙氧芬有镇痛作用，对映体诺夫特有镇咳作用； 3）最常见的是一个异构体有效，另一个无效，如氯霉素； 4）一个异构体有效，另一个可导致不良反应，如左旋多巴、左旋咪唑。 外消旋体的一般性质 1）外消旋混合物：对相同种类的分子具有较大的亲合力，熔点低于纯组分，而溶解度较大； 2）外消旋化合物：对相反