第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药.pptVIP

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 概述 指一组因中枢神经元退行变性而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日” 。 分类 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 发病机制 目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路,最终导致多巴胺能和胆碱能神经系统功能失调有关。 一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质，酪氨酸→L-多巴→DA。 体内过程 口服易吸收，T1/2 1-3小时。 约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。 其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为DA，不能进入血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。 药理作用及应用 1.抗帕金森病 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常。 用药后期；疗效↓，3-5y无效。 特点 （1）作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 （2）轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 （3）对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。 （4）对抗精神病药引起PD的无效。 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用量。 不良反应 一.早期反应 1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔。 2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常。 二.长期反应 1. 运动过多症：如咬牙、吐舌、做怪相及舞蹈样动作，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗 。 2.症状波动：少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为活动正常（开），突然出现严重的PD症状（关），可使用L-DOPA/AADC、DA激动剂、司来吉兰。 3.精神障碍：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。停药，用氯氮平治疗。 药物相互作用 1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基 2.单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） 司来吉兰（selegiline） 特点： （1）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应”。 （3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展。 （三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine) 激动黑质-纹状体通路D2R。 激动结节漏斗部D2R：减少催乳素和生长激素释放。 临床应用 1.治疗PD 辅助左旋多巴控制运动过多症和过度开关现象。 2.闭经或溢乳 3.肢端肥大症 (四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用有协同作用。 可能机制：1.（+）多巴胺释放 2. （-）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体 4. 拮抗NMDA受体 二、胆碱受体阻断药 疗效不如左旋多巴。 用于：1. 轻症患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3.抗震颤效果好 4. 与左旋多巴合用，50%进一步改善症状 5. 抗精神病药引起帕金森病 常用中枢性胆碱受体阻断药： 苯海索（trihexyphenidyl，安坦） 苯扎托品（benzatropine,苄托品） 第二节 治疗阿尔茨海默病药 一、发病机制 老年性痴呆 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍。 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失。 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。 发病机制尚不清楚。 临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍。 解剖基础：海马组织结构的萎缩。 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。 二、药物分类 1.胆碱酯酶抑制药：他克林、利凡斯的明 2.NMDA受体非竞争性拮抗药：美金刚 3. M胆碱受体激动药：呫诺