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细胞自噬介绍与相关研究 程序性死亡和非程序性死亡 细胞凋亡：称为Ⅰ型程序性细胞死亡。 细胞坏死：是细胞对外界损伤刺激的一种非程序性死亡方式。 细胞自噬？ 自噬（autophagy）：又叫做Ⅱ型程序性细胞死亡,是指细胞利用溶酶体降解、选择性地清除自身受损、衰老或过剩的生物大分子和细胞器，释放出游离小分子供细胞回收利用的正常动态生命过程。 被认为是机体的一种自我保护机制 1、应激功能 是细胞在饥饿条件下的一种存活机制 2、防御功能 当细胞受到致病性微生物感染时，可起到防御作用 3、维持细胞稳态 在骨骼肌和心肌可帮助细胞浆成分进行更新 4、延长寿命 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。长期适当减少热量的摄入，可以延长寿命。 5、控制细胞死亡及癌症 决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。 1956年, Clark和 Novikoff用电镜在鼠肾组织中观察到包含线粒体等胞质结构的膜性结构。将其命名为致密小体，且在这个独立的膜结构中发现了溶酶体酶 1962年，Ashford和Porter在老鼠的肝细胞中，观察到包含半消化的线粒体和内质网的膜囊泡结构，且在囊泡内发现了胰高血糖素 1963年 ， Duve将这种细胞中存在的包裹细胞质的膜泡发生现象定义为自噬。并指出自噬发生在正常细胞内且与溶酶体相关联 1997年，第一个酵母菌自噬基因被日本科学家克隆得到，命名为ATG1 1998年，第一个哺乳动物自噬基因被美国科学家克隆得到，命名为Beclin1 2007年，召开了第一次国际自噬会议 2007-至今，随着越来越多的自噬基因被克隆，对于自噬的研究报道也越来越多，尤其是在哺乳动物细胞自噬方面的研究 分子伴侣介导自噬（CMA,chaperone-mediated autophagy）——CMA不涉及囊泡的运输，而是通过有着特异性肽链的细胞质蛋白在分子伴侣复合物的作用下与溶酶体膜蛋白感受器Lamp2a结合后进入溶酶体腔，然后被溶酶体酶消化。 小/微自噬（Microautophagy）——溶酶体/液泡表面的膜直接吞没某些细胞器或者蛋白，然后膜内陷、脱离，最终形成一个包含了细胞质内容物的内部囊泡 。 大/巨/宏自噬（Macroautophagy）——是我们平常所说的自噬，通过形成具有双层膜结构的自噬体包裹胞内物质，最后自噬体与溶酶体融合。包含杯状体（Phagophore）、自噬体（Autophago-some）、自噬溶酶体（Autolysosome）的形成和囊泡内含物的降解（Degradation）四个过程 Atg1/ULK1激酶复合物 （自噬的诱导阶段，受mTOR的调控） Atg1能与Atg13、Vac8、Atg17和Cvt9等蛋白形成Atg1复合物。 营养条件充足时，Atg13过度磷酸化，与 Atg1的结合受阻，然后Atg13与Vac8结合，Atg1与Cvt9结合后一起调控Cvt途径。相反，营养不足时，Atg13部分去磷酸化形成Atg13-Atg1复合物， Atg17再与Atg1-Atg13复合物的Atg1结合形成复合物参与自噬。 ULK1是Atg1在人类细胞中的同源物 两条泛素化系统（自噬体的形成：囊泡的延伸和完成） Atg12-Atg5 ? Atg16 泛素激活酶E1（Atg7）的半胱氨酸残基，在ATP的作用下，与Atg12 碳末端的甘氨酸残基之间形成硫酯键。泛素激活酶E2（Atg10）的半胱氨酸与Atg12碳末端的甘氨酸残基形成新的硫脂键，释放出Atg7。最终，Atg12碳末端的甘氨酸与Atg5 的ε-赖氨酸氨基形成异肽键，释放出Atg10，形成Atg12-Atg5复合物（不可逆） 。 Atg16碳末端的螺旋区寡聚化后与Atg12-Atg5复合物结合，形成一个350KDa大小的复合物（Atg12-Atg5 ? Atg16），Atg16仅仅与Atg5结合，并不结合Atg12。 Atg12-Atg5 ? Atg16复合物对于隔离膜的延伸是必不可少的。 Atg8/LC3-PE(磷脂酰乙醇胺)复合物 半胱氨酸蛋白酶Atg4作用于Atg8，Atg8失去一个精氨酸残基，暴露出碳末端的甘氨酸残基后，在ATP的作用下，被Atg7（E1）激活，然后再与Atg3（E2）结合，形成Atg8复合物。最后，Atg8不再与其它蛋白结合，而是与PE结合形成Atg8-PE复合物 。 Atg8与PE的酯化反应，使Atg8的构象发生变化，参与自噬的膜动力学。Atg4可以破坏脂蛋白的连接，使Atg8-PE去结合，从而使胞浆中Atg8的量增加。Atg8-PE的结合与去结合之间的循环对于自噬的