第12章---多步骤有机合成路线设计.ppt

上述通过切断而产生的一些想象中的碎片，通常为一个正离子或负离子、卡宾及合成等价物，通常称其为合成子。它有时也包括一些简单的起始原料或试剂。如： 和 都是合成子，其中 可为 （最适用的试剂）。 或 合成子，带负电的碎片称电子给予体，用“d_— 合成子”表示， 带正电荷的碎片称电子接受体，用“a—合成子”表示。 易得的手性前体中衍生出来的带有自然手性 结构的合成子 称为 手性合成子（chiron)。 这种手性 元的组合，能产生高 度的立体化学特征。例如： TM（赤式） + Li C = CH — 在逆合成分析中，有时需将化合物中碳原子上的电荷发生 变化，这一过程为极性转换（umpilung)。 例如下面的反应： 假如 要让亲核试剂（如RMgX）进攻 C2 ，而让亲电试剂（如 RX）进攻C1，这似乎不可能发生。 但是可以利用改变与其 连接或相邻的杂原子，来改变碳原子的电荷使反应发生。如： 目前已有不少极性转换试剂，常见的具有重要实用价值的是 1，3—二噻烷试剂，它容易与羰基形成硫缩醛，与丁基锂作用 后生成1，3—二噻烷基锂在0℃以下是稳定的，并具有较高的 活性， 与各种亲电 试剂反应后， 1，3—二噻烷也容易水解除 去 。特别适合于某些醛酮 的合成。例如： 1，3—二噻烷基锂与氯化三甲硅烷 反应后，再经丁基锂除去氢 原子，可得一负离子产物。 这个负电子产物可以和醛、酮发生相应的反应。 如与苯甲醛反应： 又如： 经极性 装换后，将本不是亲电或亲核 的试剂，转变为 相当于亲电或亲核的试剂，称为合成等价基（equivalent) 。 如下列反应是不能一步完成的。 将反应物进行极性转换为合成等价基可得到产物。即： 一些仲 胺化合物也容易通过极性转换作用生成产物，而且 选择性好，如果哌啶合成毒芹碱 ： 反应前哌啶仲胺上的氮原子带负电荷，反应中生成的N—亚 硝基哌啶使氮原子通过极性转换而带正电荷。这才使 N—亚 硝基邻位活化 ，很容易通过LDA 引入亚丙基。 在逆合成分析中，要讲究切断策略，即： ①一般在目标分子（TM）中有官能团的地方切断； ②在带支链的地方切断； ③切断后得到的合成分子应试合理的（包括电荷合理）； ④一个好的切断 应同时满足有合适的反应机理，最大可能 的简化， 给出认可的原料等 第三个条件 。 例如： FGI表示官能团转换。 从上面的逆合成分析，可设计如下合成路线，即： 在含有两个以上官能团的目标分子中，两个官能团的关系表 现在它们之间的距离方面，这是帮助选择切断的指南。 对于1，2—二官能团目标分子，如 1，2 —二酮、α—氰醇、 α—羟基酸 、α—羰基酸、1，2 —二醇等，可采用醛酮 与 HCN反应 、安息香缩合、烯烃的双羟基化 ，烯烃和邻 二醇的断裂等反应。 以甲酰甲酸丁酯为例,它是一个1,2 —二官能团目标分子。显然， 它的FGI 前体是草酸二丁酯和羟基乙酸 丁酯 。然而，目标分子 中的醛基也能通过烯或乙 二醇的氧化断裂进行有效的制备 。 原料可用三个对称的二酸，即富马酸（反丁烯二酸）、马来酸 （顺丁烯二酸）和酒石酸（2，3—二羟基丁二酸），它们都是 理想的原料。烯烃和乙二醇的氧化断裂是 常用的合成方法，其 部分还原和部分氧化都可能成为实用的方法，但常常难以控制。 1，3—二官能团产物的典型合成方法是各种分子间或分子内的 缩合反应、 烯胺与酰卤 的反应、乙酰乙酸乙酯与酰卤的反应、 Mannich 反应、瑞弗尔马茨基反应等。 1，4—二官能团，如1，4—二酮、γ—羟基酸及其酯、 γ—羰基酸 及其酯，则主要通过α—卤代酮 与烯胺 或 乙酰乙酸乙酯 ，α—卤代酮 与环氧乙烷等 反应得到。 1，4—二官能团化合物，如1，4—二酮、γ—羟基酸及其酯， 则主要通过α—卤代酮与烯胺或乙酰乙酸 乙酯，α—卤代酮 与环氧乙烷等反应得到。如： 1，5 —二官能团目标分子 的典型切断方法是采用逆向 Micheal 型变换。如： 对于合成子 ， 则需找到一个与正常极性颠倒的羰基 化合物作为合成等价物， α—卤代酮就是一个理想的对象。 此外 也是此合成子 的合成等价物。 1，6 —二官能团目标分子可由 环已烯或其衍生物氧化来制备， 已烯衍生物来源于 DielsAlder 反应、Birch还原、醇脱水等反应。 如： 在多步 骤有机合成中，路线 的选择非常重要，一般有汇总合成 和一条合成两种途径，如下所示。 一条线合成：A+B→C→G→G—E→H→G—H→G—H—I D E F I 汇总合成优于一条线合成。如对于一条线合成： A→B→C→D→E→TM（目标分子） 若每步得率为90 %，则五步总收率为59%。 而对于汇总合成： A→B→C D→E→F 〕 → TM 若每步得率90%，则总收率为73%。 选择多步骤合成