抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示课件.ppt

HIV和HBV的病毒学特点 HIV HBV 单链RNA胞膜病毒 部分双链DNA胞膜病毒 依靠逆转录酶复制子代RNA 依靠逆转录酶复制子代DNA 蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色 主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中 主要感染肝细胞，也存在于其它组织中 病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在 病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在 * 18年 HIV-1 复制周期 * 18年 HBsAg 被膜 部分双链 DNA A(n) 感染性HBV病毒颗粒 (-)-DNA 感染性HBV病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA 多聚酶 逆转录酶 被包裹的前基因组 mRNA Lai et al., J Med Virol 2000 HBV病毒的复制周期 * HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性 聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（~105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 * 18年 抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987~) PI：蛋白激酶抑制剂(1995~) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996~) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003~) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂 * 18年 抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物 Maturevirus Maraviroc 病毒黏附抑制剂 逆转录酶 抑制剂 Etravirine 整合酶抑制剂 Raltegravir 蛋白酶抑制剂 Darunavir Tipranavir ’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03 ’93 ’05 ’04 ’06 ddC 3TC NNRTI NRTI PI Entry inhibitor ddI IDV SQR LPV/r TDF NVP DRV TPV T-20 ZDV d4T ABC DLV EFV FTC RTV NFV ATV FPV ’07 MVC 目前共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市 APV 目前有的抗HIV药物 Nucleoside Analogs ddI, didanosine, VidexEC ddC, zalcitabine, Hivid AZT, zidovudine, Retrovir d4T, stavudine, Zerit 3TC, lamivudine, Epivir abacavir, Ziagen FTC, emtricitabine, Emtriva Nucleotide Analogs: tenofovir, Viread Non Nucleoside RT inhibitors delavirdine, Rescriptor nevirapine, Viramune efavirenz, Sustiva etravirine, Intelence Protease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ritonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r 20. tipranavir, Aptivus +r 21. darunavir, Prezista +r Fusion Entry Inhibitors 22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors 23. maraviroc, Selzentry Integrase inhibitors 24. raltegravir, Isentress HIV耐药 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. A